Googling versah mich nicht mit einem Handelsnamen dieser Droge, aber angenommen, die folgende Studie 2003 veröffentlicht wurde, gibt es eine Wahrscheinlichkeit, obwohl ein wenig entfernte Station, die das Zeitfeld gegeben werden, dass diese Droge als sicherere Alternative für T3 vorhanden sein kann.
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PHARMAKOLOGIE
Vorgewählte Beta} Aktivierung des Schilddrüsenhormon-Empfängers {: Eine Strategie für Verkleinerung des Gewichts, des Cholesterins und des Lipoproteins (a) mit verringerter kardiovaskulärer Haftung
Gary J. Grover * {Dolch}, Karin Mellström {ddagger}, Liu YE {ddagger}, Johan Malm {ddagger}, Yi-Lin Li {ddagger}, Lars-Göran Bladh {ddagger}, Paul G. Sleph *, Markierung A. Smith *, Rocco George *, Björn Vennström §, Kasim Mookhtiar *, Ryan Horvath *, Jessica Speelman *, Donald Egan * und John D. Baxter ¶
*Metabolic und kardiovaskuläre Droge-Entdeckung, Bristol-Myers Squibb-pharmazeutisches Forschungsinstitut, Pennington, NJ 08534; {ddagger} KaroBio AB, Novum, Huddinge S-141 57, Schweden; §Department der Zelle und der Molekularbiologie, Karolinska Institut, Stockholm S-171 77, Schweden; und ¶Diabetes Mitte und Abteilung von Medizin, Universität von Kalifornien, San Francisco, CA 94143
In Verbindung gestanden durch Melvin M. Grumbach, Universität von Kalifornien, San Francisco, CA, 17. Juni 2003 (empfangen für Zusammenfassung 10. Januar 2003)
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Wenige Behandlungen für Korpulenz existieren und, während wirkungsvolle Therapeutik für Hyperlipidemie vorhanden sind, sind weitere Verbesserungen wünschenswert. Schilddrüsenhormonempfänger (TRs) regeln Körpergewicht und Cholesterinstufen. Jedoch haben Schilddrüsenhormone auch gesundheitsschädliche Effekte, besonders auf das Innere. Das tr-{Beta} Formationsglied wird in das Cholesterin miteinbezogen, das senkt und vielleicht metabolische Kinetik erhöht, während TR {Alpha} scheint, zur Steuerung des Pulses (Stunde) wichtiger zu sein. In den aktuellen Studien überprüften wir den Effekt der TR-{Beta} Aktivierung auf metabolische Kinetik und Stunde entweder mit TR {Alpha} 1 –/– Mäuse oder dem vorgewählten TR-{Beta} Agonisten KB-141 in den Mäusen, in den Ratten und in den Fallhammern. 3.5.3 ' - Triiodi-Lthyronin (T3) hatte einen größeren Effekt auf die Erhöhung von Stunde im GEWICHT als TR {Alpha} im –/in den – Mäusen (Werte ED15 von 34 und 469 nmol/kg/day, beziehungsweise). T3 erhöhte metabolische Kinetik [Sauerstoffverbrauch des vollständigen Körpers (MVO2)] GEWICHT und TR {Alpha} im –/in den – Mäusen aber den Effekt im TR {Alpha} waren 1 –/– Mäuse an der höchsten Dosis Hälfte die der GEWICHT-Mäuse. So liegt Anregung von MVO2 wahrscheinlich an TR {Alpha} und - {Beta}. T3 hatte gleichwertige Kraft für Cholesterinverkleinerung GEWICHT und TR {Alpha} im –/in den – Mäusen. KB-141 erhöhtes MVO2 mit Selektivität von 16.5 - und von Falte 11.2 gegen Stunde im GEWICHT und in TR {Alpha} 1 –/– Mäuse, beziehungsweise. KB-141 auch erhöhte MVO2 mit einer 10fachen Selektivität und senkte Cholesterin mit einer Selektivität mit 27 Falten gegen Stunde in den Ratten. In den Primas verursachte KB-141 bedeutendes Cholesterin, Lipoprotein (a) und Körpergewichtverkleinerung (bis 7% nach 1 wk) ohne Effekt auf STUNDE TR {Beta} - vorgewählte Agonisten kann eine vorher uncharacterized Kategorie Drogen festsetzen, um Korpulenz, Hypercholesterolemia und erhöhtes Lipoprotein (a) zu behandeln.
Korpulenz und Atherosclerose sind wichtige medizinische Probleme mit spürbarer Auswirkung auf Morbidität und Sterblichkeit. Aktuelle Behandlungen für Korpulenz haben begrenzte Wirksamkeit und Sicherheit gezeigt; folglich gibt es eine Notwendigkeit an verbesserten Therapien (1). Ein Hauptrisikofaktor für Atherosclerose ist Cholesterin des von geringer Dichte Lipoproteins (LDL). Obgleich es ausgezeichnete Behandlungen für erhöhtes LDL Cholesterin gibt, werden therapeutische Ziele geläufig nicht erreicht. Da Ziele für die Senkung des Cholesterins konkurrenzfähiger werden, gibt es eine Notwendigkeit an mehr Modalitäten, diese Ziele zu erreichen. Lipoprotein (a) [Langspielplatte (A)] ist ein wichtiger Risikofaktor, der bei vielen Patienten mit vorzeitiger Atherosclerose und weniger Therapien untererer Langspielplatte (A) (2) erhöht ist.
Schilddrüsenhormone verringern Körpergewicht, LDL Cholesterin und Langspielplatte (A); so kann Ausnutzung dieser Eigenschaften für Therapie (3 – 6) nützlich sein. Leider sind endogene Schilddrüsenhormone nicht selectiv und produzieren nicht wünschenswerte Nebenwirkungen, besonders Herzanregung (7, 8). Die Entwicklung von thyromimetics leer von den Herzeffekten konnte therapeutisches Potenzial als antiobesity und Lipidsenkungmittel haben.
Schilddrüsenhormonempfänger (TRs) werden in zwei Primärformationsglieder (TR {Alpha} unterteilt und - {Beta}), die die Produkte von zwei Genen des Superfamily der Kernhormonempfänger sind (4, 7). TRs-mittelbare eindeutige physiologische Effekte wegen der Unterschiede bezüglich Gewebeüberflußes oder Empfänger-spezifischer Aktivität (9). Studien bei Patienten mit dem Syndrom des Widerstands zum Schilddrüsenhormon, in dem es anormalen TR {Beta} gibt, und mit TR {Alpha} 1 –/– Mäuse schlagen vor, dass TR {Alpha} der Haupt-TR-regelnde Puls (Stunde) (4, 9 – 12) ist. TR {Beta} ist kritisch, wenn man hepatischen Cholesterinmetabolismus und Schilddrüse-anregenden Ausgleich des Hormons (TSH) steuert, die am hohen Ausdruck von TR {Beta} in der Leber (70 – 80% von Gesamt-TR) und im Pituitary (10, 12, 13) liegen können. Der TR {Beta} – vorgewählte Agonist GC-1 verringert Plasmacholesterinstufen mit minimalen Herzeffekten in den Mäusen und in den Ratten; jedoch weist GC-1 auch verhältnismäßig verringertes Heben in das Innere auf, das mit der Leber verglichen wird, und diese Unterschiede, eher als TR-{Beta} Selektivität (14), konnten seine vorgewählte Pharmakologie erklären. Der Effekt von GC-1 auf metabolische Kinetik ist nicht berichtet worden; folglich ist das Potenzial von GC-1 oder von anderen TR-{Beta} - vorgewählten Agonisten als antiobesity Mitteln unklar. Klinisch würden nützliche TR-{Beta} Agonisten hohe Selektivität für Cholesterinverkleinerung mit bescheidenen Zunahmen der metabolischen Kinetik (5 – 10%) ohne Tachykardie über einer breiten therapeutischen Dosisstrecke benötigen, sicher und wirkungsvoll zu sein.
Die Rolle von TR {Beta} wenn sie metabolische Kinetik moduliert, ist aktuell unklar. GC-1 oben-regelt das Lösen von Protein 1 in braunem Fettgewebe (15), während eine Studie unter Verwendung TR {des Beta} –/der – Mäuse keinen Effekt von TR {Beta} auf Körpergewicht (16) vorschlägt. Keine Studien haben metabolische Kinetik des vollständigen Körpers gemessen, indem sie entweder TR {Alpha} 1 –/– Mäuse oder TR-{Beta} - vorgewählte Mittel verwendeten.
KB-141 ist ein TR-Agonist, der Bindungen zum menschlichen (h) TR {Beta} mit einer höheren Affinität mit 14 Falten als zum Hochtemperaturreaktor {Alpha} (17). In den aktuellen Studien verwendeten wir KB-141, um Effekte der vorgewählten Aktivierung von TR {Beta} in der Steuerung und TR {Alpha} im –/in den – Mäusen zu überprüfen, Ratten und cynomolgus Fallhammer Cholesterin-gespeist. Die letzteren ähneln genauer Menschen in Lipoproteinmetabolismus und Regelung des Körpergewichts (18, 19) ausgedrückt. 3.5.3 ' - Triiodi-L-Thyronin (T3), das aktive hauptsächlichformular des Schilddrüsenhormons, erhöhte die metabolische Kinetik GEWICHT und TR {Alpha} im –/in den – Mäusen, aber die Zunahme für die GEWICHT-Tiere war größer als mit dem TR {Alpha} –/den – Mäusen. Diese Daten deuten dass TR {Alpha} und an - {Beta} regeln Sie die metabolische Kinetik. Verglichen mit T3 verringerte KB-141 Plasmacholesterinstufen selektiv gegen die Erhöhung von Stunde in allen drei Modellen. Im Verhältnis zu T3 erhöhte KB-141 auch Sauerstoffverbrauch des vollständigen Körpers (MVO2) in den Mäusen und in den Ratten mehr als STUNDE. In den Fallhammern, in KB-141 verringertes Körpergewicht nach 1 wk der Behandlung durch bis 7% und in Langspielplatte (A) durch bis 56% ohne Tachykardie. Diese Studien schlagen vor, dass vorgewählte Anregung des TR {Beta} als ausgenutzt werden konnte therapeutisch wirkungsvolle Mittel, Gewicht, Plasmacholesterin und Langspielplatte zu senken (A), ohne gesundheitsschädliche Herzeffekte herauszubekommen.
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Studien in TR {Alpha} 1 –/– Mäuse. Entwicklung von TR {Alpha} 1 –/– Mäuse ist (9 – 11) beschrieben worden. Nach 2 wk Cholesterinspeicherung (Cholesterin 1.5%, 0.5% cholic Säure), GEWICHT oder TR {Alpha} wurden 1 –/– Mäuse mündlich mit Träger (10% m-pyrol, 5% Äthanol, 5% cremaphor, und das 80% alle Wasser für studiert) oder – 462 nmol/kg T3 1.54 pro Tag für 7 Tage behandelt (n = 10 pro Gruppe). Vor und nach 7 Tagen der Behandlung, wurde MVO2 in den bewussten Mäusen festgestellt, indem man Oxymax Räume (Columbus-Instrumente, Columbus, OH-) (18, 19) verwendete. Die Mäuse wurden dann mit i.p. Natriumpentobarbital (30 mg/kg) betäubt, und Stunden wurden gemessen, indem man Blei II ECG verwendete. Danach wurden Blutproben von der Vena Cava gelöscht und analysiert auf Plasma HDL und LDL Cholesterin und Blutchemie (Leberenzyme, Elektrolyte, Blutharnstoffstickstoff, etc.), als beschriebenes (14). TSH könnte nicht in den Mäusen gemessen werden, weil keine zuverlässige Probe zu der Zeit diese Studien wurden durchgeführt existierte. Eine identische Studie wurde durchgeführt, indem man KB-141 (154 – 2.920 nmol/kg pro Tag), ein TR-{Beta} - vorgewählter Agonist verwendete, der unten beschrieben ist.
Die vorhergehenden Untersuchungen über TR {Alpha} –/– Mäuse von unseren Labors wurden in den Mäusen geinstrumentiert für bewusste Stunden-und Körpertemperaturmessen mit Fernmessung (10) durchgeführt. Um diese Bedingungen zu reproduzieren, wurden Tiere mit ECG eingepflanzt und Temperaturbleiarten und nach Wiederanlauf, der TR {Alpha} 1 –/– und GEWICHT-Mäuse wurden mündlich (nach 2 wk Cholesterin speisend) entweder mit Träger oder 154 nmol/kg T3 pro Tag für 7 Tage behandelt (n = 5 pro Gruppe). Körpertemperaturen und Stunde wurden während der Studie mit Fernmessung (Datasciences, Str. Paul, Mangan) überwacht und am Ende der Studie, war MVO2 entschlossen.
Studien mit KB-141. TR-bindene Affinitätsstudien und Reporterzellenprobe. TR-bindene Affinitäten wurden gemessen, wie beschrieben (20, 21). Kurz KB-141 (Feige. 1) wurde mit [125I] T3 (200 P.M.) und recombinant Hochtemperaturreaktor {Alpha} 1 oder ausgebrütet - {Beta} 1 (20 P.M.) bis Gleichgewicht und ungebundener Ligand wurden von Empfänger-springen Ligand getrennt. Werte IC50 bezeichnen die Konzentration von KB-141, das 50% der Schwergängigkeit hemmt von [125I] T3. Das Kd für [125I] T3 ist für Hochtemperaturreaktor {Alpha} 1 (58 ± 5 P.M.) als für Hochtemperaturreaktor {Beta} 1 niedriger (112 ± 8 P.M.); folglich ist das IC50 für ein unbenanntes Mittel mit gleicher Affinität (Ki) für die zwei Formationsglieder für Hochtemperaturreaktor {Beta} 1 als für Hochtemperaturreaktor {Alpha} 1. niedriger. Das Cheng – Prusoff Verhältnis für ein konkurrierendes Hemmnis wurde verwendet, um die Affinität (Ki) für das Binden zu den hTRs (20 – 22) zu erhalten. Normalisierte Hochtemperaturreaktorselektivität wurde als IC50 berechnet [(Hochtemperaturreaktor {Alpha} 1)/IC50 (Hochtemperaturreaktor {Beta} 1) x 1.7].
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Feige. 1. Chemische Strukturen von T3 (' - Triiodo-Lthyronin 3.5.3) und von KB-141.
Das Profil des Agonisten KB-141 wurde festgestellt, indem man die chinesischen Zellen des Hamstereierstocks K1 verwendete, die beständig mit Ausdruckvektoren für Hochtemperaturreaktor {Alpha} transfected sind 1 oder - {Beta} 1 und nachher mit einem Reportervektor, der ein abgesondertes Formular der alkalischen Phosphatase (23, 24) kodiert und ein Schilddrüsenhormonwarteelement, der enthält. Die alkalische Phosphatase des ZellformSchilddrüsenhormons (TRAF) - {Alpha} und - {Beta} wurden Serienverdünnungen der Agonisten herausgestellt und ausgebrütet für die 48 H.-alkalische Phosphatase in den Zellkulturmedia wurde dann gemessen, indem man eine chemiluminescent Probe (24, 25) verwendete.
Cholesterin-gespeiste Rattestudien. Sprague – Dawley Ratten (250 – 300 g) wurden für 2 wk Cholesterin-gespeist und wurden dann einmal täglich mit KB-141, T3 (Sigma) oder Träger (n = 5 – 6 pro Gruppe) durch Mundgavage für 7 Tage dosiert. MVO2 wurde dann in den bewussten Ratten gemessen, indem man Oxymax Räume verwendete. Ratten wurden dann mit i.p. Natriumpentobarbital (30 mg/kg) betäubt, und Stunde wurde gemessen, indem man Blei II ECG verwendete. Blut wurde auf Cholesterin, TSH und Blutchemie als beschriebenes (14) gesammelt und analysiert. Nach der Cholesterinspeicherung das Prozent Gesamtcholesterin bestanden worden aus LDL war >90%.
Das relative Gewebeheben von T3 und von KB-141 war entschlossen. Ratten wurden mit dem 30 mg-/kgpentobarbital, i.p. betäubt, und entweder T3 oder KB-141 (10 µmol/kg) wurden in die rechte Jugularader eingespritzt (n = 3 pro Gruppe). Plasma- und Gewebeproben wurden 1 h nach Behandlung gesammelt. Proben wurden mit drei Datenträgern des entionisierten Wassers gewogen und homogenisiert, und Gewebekonzentrationen wurden festgestellt, indem man Flüssigkeit chromatography/MS, als beschriebenes (14) verwendete.
Eine unterschiedliche Gruppe Ratten wurde benutzt, damit lokalisierte Innerstudien zusammenziehbare Herzfunktion und Hypertrophie überprüfen (Körpergewicht des Innergewichts/). Nach 7 Tagen der Behandlung mit Träger, wurden T3 oder KB-141 (1.54 – 2.920 mol/kg pro Tag, n = 5 pro Gruppe), Innere gelöscht und gedurchströmt retrogradely mit Krebs – Henseleit Buffer, und die linken Ventrikel wurden mit einem Ballon für Messen des entwickelten Drucks und der Stunde als beschriebenes (26) gepasst.
Studien in den Cynomolgus Fallhammern. Cynomolgus Fallhammer wurden mit KB-141 (154, 462 und 924 nmol/kg pro Tag) oder T3 (46.2 und 154 nmol/kg pro Tag) (n = 5 pro Gruppe) mündlich einmal täglich für 7 Tage dosiert. Am Ende dieses Zeitraums, wurden Tiere mit Ketamine (3 – 5 mg) betäubt, und Blutdruck und Stunde wurden festgestellt, indem man eine Druckstulpe an der Unterseite des Endstücks verwendete. Blutproben wurden für Analyse des Cholesterins und der Blutchemie genommen.
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Effekt von T3 in Cholesterin-Fed TR {Alpha} 1 –/– Mäuse. Wir prüften die Antwort bewussten TR {Alpha} 1 –/– und GEWICHT-Mäuse (Fernmessung) zu 7 Tagen 154 nmol/kg T3 pro Tag. Vorhergehende Resultate (10, 11) zu bestätigen, Grundlinie Stunde war erheblich (P < 0.05) in TR {Alpha} 1 –/– Mäuse niedriger, wie Körpertemperatur (488 ± 12 gegen 530 ± 4 Schläge pro Minute und 36.4 ± 0.1 gegen 37.2 ± 0.2°C für TR {Alpha} –/– und GEWICHT, beziehungsweise; Feige. 2). Trotz einer Temperatur des untereren Körpers war Grundlinie MVO2 etwas, aber erheblich (P < 0.05), höher im unbehandelten TR {Alpha} 1 –/– Mäuse (2.885 ± 51 gegen 2.697 ± 53 ml/kg O2 pro Stunde für Träger-behandelten TR {Alpha} 1 –/– und GEWICHT, beziehungsweise; Feige. 2). T3 erhöhtes MVO2 und Stunde erheblich (P < 0.05) zu den höheren Stufen im GEWICHT verglichen mit TR {Alpha} 1 –/– Mäuse (632 ± 15 und 564 ± 18 Schläge pro Minute; 3.801 ± 121 und 3.168 ± 118 ml/kg O2 pro Stunde, beziehungsweise), obgleich die Zunahme MVO2 für TR {Alpha} 1 –/– Mäuse bedeutend war (P < 0.05). Körpertemperatur an den predrug Werten wurde in beiden Gruppen aufrechterhalten. Diese Beobachtungen zeigen an, dass T3, das durch TR fungiert {Beta} MVO2 und Stunde erhöhen kann und dass Körpertemperatur Änderungen in MVO2 möglicherweise nicht voraussagen kann.
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Feige. 2. Sauerstoffverbrauchs- und -körpertemperaturen GEWICHT und TR {Alpha} im –/in den – Mäusen vor und nach 154 nmol/kg T3 pro Tag (7-tägige Behandlung).
Dosis – Wartestudien mit T3 in TR {Alpha} 1 –/– und GEWICHT-Mäuse werden in der Feige gezeigt. 3. T3 hatte Kraft auf Stunde in TR {Alpha} 1 –/– Mäuse im Verhältnis zu GEWICHT verringert (P < 0.05). MVO2 wurde durch T3 in einer mengenabhängigen Weise in TR {Alpha} 1 –/– Mäuse erhöht, aber die Zunahme war kleiner als in den GEWICHT-Mäusen (P < 0.05); jedoch war die Zunahme MVO2 größer als die von Stunde (Feige. 3). Wir wiesen Kraftwerte als ED50 für Cholesterin (die Dosis, die Cholesterin 50% verringert), ED15 für Stunde (die Dosis, die Stunde 15%, angesehen als die höchste annehmbare Zunahme erhöht) und ED5 für MVO2 zu (die Dosis, die MVO2 5%, angesehen als untereres Ende der wirkungsvollen Strecke erhöht). Kraftverhältnisse wurden dann für Stunde gegen MVO2 und gegen das Cholesterin berechnet, das senkt und zeigten Selektivität (Tabelle 1). MVO2 wurde um 5% mit einer Selektivität mit 4.7 Falten über einer 15% Zunahme Stunde in den GEWICHT-Mäusen und mit einer Selektivität mit 45.5 Falten gegen eine 15% Zunahme Stunde TR {Alpha} 1 –/– Mäuse erhöht. So war die Selektivität für eine 5% Zunahme MVO2 gegen Stunde in TR {Alpha} 1 –/– Mäuse normalisiert für GEWICHT-Mäuse Falte 9.7 (Tabelle 1). Die Effekte von T3 auf Cholesterin sind in TR {Alpha} 1 –/– Tiere im Verhältnis zu GEW. ähnlich. Dieses, das senkt, liegt wahrscheinlich an einer Abnahme am LDL Cholesterin, weil >90% des Gesamtplasmacholesterins in diesen Tieren das LDL Formular (27 – 32) ist. So unter diesen Bedingungen, wird die Cholesterinsenkung hauptsächlich bis zum TR {Beta}, MVO2 durch TR {Beta} und - {Alpha} und Stunde meistens durch TR {Alpha} geregelt.
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Feige. 3. Effekt von T3 auf Stunde, Plasmacholesterin und MVO2 in TR {Alpha} 1 –/– Mäuse und GEWICHT-Mäuse nach 7 Tagen der Behandlung.
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Kräfte der Tabelle-1. und Kraftverhältnisse für T3 und KB-141 in GEWICHT- und TR-{Alpha} Mäusen 1
Studien mit KB-141. Verbindliche Affinitäten und transactivation in vitro. Die Fähigkeit von KB-141, mit [125I] T3 für das Binden zu menschlichem TR {Alpha} 1 zu konkurrieren und - {Beta} 1 wird in Tabellen 2, 3 gezeigt, ist verbindliche Affinität 4. von KB-141 zum Hochtemperaturreaktor {Alpha} 1 1.7%, das von T3 (IC50s für T3 und KB-141 von 0.4 und von 23.9, beziehungsweise), während die verbindliche Affinität zu Hochtemperaturreaktor {Beta} 1 27% ist, das von T3 (IC50s für T3 und KB-141 von 0.3 und von 1.1, beziehungsweise). So ist der normalisierte Hochtemperaturreaktor {Beta} 1 verbindliche Selektivität für KB – 141 10fach.
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Verbindliche Affinitäten der Tabelle 2. berechneten von der Distanzadresse von T3 vom in voller Länge Hochtemperaturreaktor {Alpha} und - {Beta}
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Tabelle 3. Transactivation in TRAF- {Alpha} und - {Beta} Zellen
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Kraftverhältnisse der Tabelle-4. für T3 und KB-141 in vivo
KB-141 ist ein voller Agonist im TR {Alpha} und - {Beta} Reporterzellensysteme (Methoden und Tabelle 3). KB-141 ist zu T3 TRAF- {in den Beta} Zellen (EC50s von 3.5 und von 3.4 Nanometer für T3 und KB-141, beziehungsweise) äquipotent, aber KB-141 hat 12% die Kraft von T3 TRAF- {Alpha} in den Zellen (EC50s von 1.3 und von 11.2 Nanometer für T3 und KB-141, beziehungsweise). So TR {Beta}/{die Alpha} Selektivität KB-141, die zu der von T3 normalisiert wird, ist 8.3 (Tabelle 3).
Effekt von KB-141 in TR {Alpha} 1 –/– und GEWICHT Mäuse. KB-141 erhöhtes MVO2 mit Selektivität von 16.5 - und von Falte 11.2 gegen Stunde im GEWICHT und in TR {Alpha} 1 –/– Mäuse (Tabelle 1). Ähnliche Selektivität von 14.2 - und 13.6 falten sich beziehungsweise wurden beobachtet für das Cholesterin, das gegen Stunde in beiden Gruppen Tieren senkt (Tabelle 1). KB-141 war für alle Parameter weniger stark, die mit T3 verglichen wurden, das mit seiner niedrigeren Affinität für TR {Beta} als T3 in Einklang ist.
Effekt von KB-141 in Cholesterin-gespeisten Ratten. Dosis – Warteeffekte von T3 und von KB-141 auf Stunde, MVO2 und das Cholesterin, das in Cholesterin-gespeiste Ratten senkt, werden in Fig. 4 gezeigt und Cholesterin der Tabelle-4. wurde in einer mengenabhängigen Weise durch T3 und KB-141 (hauptsächlich LDL-Cholesterin Verkleinerung) verringert, wenn KB-141 ist {ungefähres}, 30%, das so stark ist wie T3 (die Tabelle 4), in Einklang mit der niedrigeren TR-{Beta} - verbindlichen Affinität für KB-141. Stunde wurde durch T3 und KB-141 erhöht, obgleich KB-141 erheblich weniger stark war (Tabelle 4). So ist KB-141 {ungefähres} 27-fold, das für das Cholesterin vorgewählter ist, das gegen die Tachykardie senkt, die mit T3 verglichen wird. TSH wurde durch T3 und KB-141 parallel zu der Cholesterinverkleinerung verringert, die mit TR-in Einklang ist {Beta} - abhängigen Tätigkeiten (Tabelle 4).
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Feige. 4. Effekt von T3 oder von KB-141 (KB) auf Stunde, Plasmacholesterin und Verbrauch MVO2 in Cholesterin-gespeisten Ratten nach 7 Tagen der Behandlung.
MVO2 wurde einer mengenabhängigen Weise durch T3 und KB-141 erhöht (Fig. 4, Tabelle 4), obgleich die Steigung der Kurve erheblich (P < 0.05) für KB-141 flacher war, das auf dem Protokollkurvensitz basierte. KB-141 hat eine größere Selektivität mit 9 Falten für die Änderungen MVO2, die mit Stunde verglichen werden (Kraftverhältnis für ED15 HR/ED5 MVO2, Tabelle 4).
Niveaus von T3 und von KB-141 wurden in den Proben von einer unterschiedlichen Gruppe Ratten festgestellt. Die Verhältnisse des Gewebes/Plasma für Inneres waren 1.0 und 0.7; für Leber, 7.5 und 5.6; für Fettgewebe, 0.2 und 0.3; und für skelettartigen Muskel, 0.6 und 0.4 für T3 und KB-141, beziehungsweise. T3 und KB-141 scheinen, in ihren Fähigkeiten ähnlich zu sein, diese Gewebe einzudringen und vorschlagen, dass die Selektivität für die Cholesterinsenkung (und vielleicht MVO2) an der TR-{Beta} Selektivität liegt.
Lokalisierte Ratte-Inner-Studien. Cholesterin-gespeiste Ratten wurden mit T3 oder KB-141 für 7 Tage behandelt, nachdem wurden die Inneren gelöscht und Herzfunktion ex Vivo war entschlossen. Es gab keine Unterschiede bezüglich der Körpergewichte unter Gruppen. Stunden-Änderungen in lokalisierten gedurchströmten Inneren spiegelten Drogenwirkungen in vivo so wider, dass KB-141 eine niedrigere Kraft für das Produzieren von Tachykardie hatte (ED15 = 31 gegen 2.893 nmol/kg pro Tag für T3 und KB-141, beziehungsweise). KB-141 hatte keinen Effekt auf inotropy (Zusammenziehbarkeit) oder lusitropy (Kinetik des Entspannung) noch es verursachte Herzhypertrophie, ausgenommen an den sehr hohen Dosen (gezeigt als Verhältnis des Innergewichts zum Körpergewicht in der Feige. 5). Durch Kontrast erhöhte T3, das eine mengenabhängige Zunahme des Verhältnisses des Innergewichts/Körpergewicht verursacht wurde (ED15 = 49 nmol/kg pro Tag), vorschlagend Herzarbeit. T3 verursachte eine bedeutende und mengenabhängige Zunahme inotropy (z.B., linker entwickelter Kammerdruck = 121 ± 4 Millimeter Hektogramm für Träger und 153 ± 4 Millimeter Hektogramm bei 462 nmol/kg T3 pro Tag). Diese Resultate sind mit der großen Zunahme MVO2 in Einklang und verweisen Herzeffekte von T3. Weil diese Effekte nicht mit KB-141 beobachtet werden, ist es wahrscheinlich, dass die Effekte T3 auf Innergewicht und die inotropy durch TR {Alpha} vermittelt werden.
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Feige. 5. Effekt von KB-141 oder von T3 auf Verhältnis des Innergewichts/Körpergewicht in den Ratten behandelte für 7 Tage.
Primas-Studien. KB-141 wurde für 7 Tage zu den cynomolgus Fallhammern ausgeübt, um Effekte in einem Modell festzustellen Menschen genauer ähnelnd. Plasmacholesterin (Feige. 6) wurde in einer mengenabhängigen Weise durch KB-141 mit einer Reduzierung von {ungefährem} 35% an der höchsten Dosis verringert, und die meisten dieser Verkleinerung lag an der Verkleinerung im LDL Cholesterin. Cholesterin der Grundlinie LDL war ± 49 2 mg/dl, und HDL Cholesterin war ± 43 2 mg/dl. Keine Tachykardie wurde beobachtet. Trotz der kurzen Dauer der Behandlung, wurde Körpergewicht auch erheblich durch KB-141 durch 5% an der 462 nmol/kg pro Tag Dosis und 7% an der 924 nmol/kg pro Tag Dosis verringert, die mit zusammengepaßten predrug Gewichten verglichen wurde (Feige. 5). Die Tiere wurden Anzeige libitum gespeist; Nahrungsmittelverbrauch und Blutchemie war- (Blutharnstoffstickstoff, Kreatinin, Elektrolyte, Leberenzyme, Kreatinkinase, etc.) normal, und die Tiere gewannen schnell ihr Gewicht nach der Zurücknahme der Behandlung wieder und vorschlugen, dass die Tiere gesund waren. Kein Effekt von KB-141 auf Blutdruck wurde beachtet. T3 bei 46.2 und 154 nmol/kg produzierte pro Tag die Cholesterinsenkung, die mit 924 nmol/kg pro Tag KB-141 aber mit bedeutender Tachykardie gleichwertig ist. KB-141 verringerte erheblich Langspielplatte (A) durch {ungefähres} 50% an 462 - und 924 nmol/kg pro Tag Dosen (Feige. 6), wie T3 (die Daten nicht gezeigt) tat.
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Feige. 6. Effekt von KB-141 auf Stunde, CholesterinKörpergewicht und Langspielplatte (A) in den cynomolgus Fallhammern nach 7 Tagen von Behandlung (46.2, 154 nmol/kg T3 pro Tag = 25%, 24% erhöht. Stunde, beziehungsweise).
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Wir adressierten das Potenzial für TR {Beta} gegen - {Alpha} für die Veranlassung des Gewichtverlustes und die Senkung des Plasmacholesterins und der Langspielplatte (A) Stufen, ohne Stunde, durch das Vergleichen von T3 mit dem TR übermäßig anzuregen {Beta} - vorgewähltes KB-141 selektiv anregen. Wir bestätigten, dass KB-141 TR war {Beta} - vorgewähltes in TR-bindenen beiden und in den auf Zellenbasisproben. Wir benutzten drei in vivo vorbildliche Systeme: GEWICHT und TR {Alpha} –/– Mäuse, Ratten und cynomolgus Fallhammer Cholesterin-gespeist. Jedes System bietet eindeutige Vorteile an, und Resultate mit den drei Systemen ergänzten sich. Für Mäuse und Ratten maßen wir MVO2 als Index der metabolischen Kinetik, die zu Schilddrüse Hormon-verursachtem Gewichtverlust (4) beiträgt, und in den Primas maßen wir Gewicht.
T3 senkte Cholesterin zu einem ähnlichen Grad im GEWICHT und in TR {Alpha} 1 –/– Mäuse aber zeigte Unterschiede in den Effekten auf MVO2 und STUNDE. Während T3 eine große Zunahme Stunde in den GEWICHT-Mäusen verursachte, war die Zunahme viel kleiner für den TR {Alpha} 1 –/– Mäuse. T3 erhöhte erheblich MVO2 im GEWICHT und in TR {Alpha} 1 –/– Mäuse, obgleich die maximale Anregung im TR {Alpha} 1 –/– Mäuse {ungefähres} 60% war, das in den GEWICHT-Mäusen beobachtete. Diese Daten bestätigen vorhergehende Resultate, dass TR {Beta} hauptsächlich Plasmacholesterinstufen regelt und TR {Alpha} hauptsächlich Stunde (9 – 11.14) regelt. Sie schlagen auch dass TR {Alpha} und vor - {Beta} kann MVO2 regeln. Zur Unterstützung des Begriffes dass TR-{Beta} - vorgewählte Anregung konnte MVO2 erhöhen, ohne Stunde zu erhöhen, war die Beobachtung, die TR {Alpha} im –/in den – Mäusen, gibt es ein 10faches Fenster, dessen MVO2 durch T3 ohne Tachykardie therapeutisch erhöht werden könnte, während T3 keine Selektivität in den GEWICHT-Mäusen zeigte (Feige. 3).
Wenn wir das GEWICHT und den TR {Alpha} 1 –/– Mäuse verglichen, fanden wir überraschend, dass Körpertemperatur von MVO2 getrennt werden kann. Wie gezeigt vorher (10, 11), zeigen TR {Alpha} 1 –/– Mäuse Temperaturen des untereren Körpers als GEWICHT-Mäuse an, aber dieses haben TR {Alpha} 1 –/– Mäuse paradoxerweise etwas aber erheblich höhere metabolische Kinetik als GEWICHT (Feige. 2). Weiter während Behandlung T3 MVO2 im GEWICHT und in TR {Alpha} 1 –/– Mäuse erhöhte, änderte er nicht Körpertemperatur. Wir verstehen nicht, warum diese Auflösung auftritt; es ist denkbar, dass der Einstellpunkt für Körpertemperatur in TR {Alpha} 1 –/– Mäuse geändert wird. Wie erwartet zeigte KB-141 ähnliche Selektivität für Cholesterin und MVO2 im GEWICHT und in TR {Alpha} 1 –/– Mäuse.
Verglichen mit T3, wies KB-141 vorgewählte Anregung von MVO2 und Verringerung der Plasmacholesterinstufen im Verhältnis zu Stunde der Cholesterin-gespeisten Ratten auf. KB-141 war die Falte 27, die für senkende Cholesterin vorgewählter ist (ED50) das gegen Tachykardie, als T3 und 9 vorgewählteres für die Antwort MVO2 falten. Die größere Selektivität von KB-141 für das Cholesterin, das gegen Effekte auf MVO2 senkt, schlägt dass TR {Alpha} und vor - {Beta} vermitteln Sie den letzten Effekt.
Wir auch überprüften Effekte von T3 und von KB-141 auf die Inneren, die von der Steuerung lokalisiert wurden und behandelten Tiere. Nagetier, das Ventrikel TR-{Beta} Empfänger (33, 34) und enthalten, auf einen TR-{Beta} Agonisten folglich, konnten reagieren. Jedoch hatte KB-141 keinen Effekt auf Zusammenziehbarkeit oder Kinetik des Entspannung. Während T3 Herzhypertrophie verursachte, wurde dieses nicht für KB-141 beobachtet. Folglich können bescheidene Grade an Zunahmen der metabolischen Kinetik ohne Herznebenwirkungen gesehen werden.
TSH wurde durch KB-141 in den Ratten unterdrückt und dieses spiegelte die Cholesterin-Senkung wider. Diese Beobachtungen sind mit der TR-{Beta} - vorgewählten Aktivierung in Einklang, die für beide Effekte (4) kritisch ist. Sie deuten auch die in einer therapeutischen Einstellung, Gebrauch eines Mittels an, wie KB-141 Plasma- und Gewebeniveaus von T3 und von T4 unterdrücken würde. Während der ausgeübte Ligand in diesem Beispiel die endogenen Hormone in TR-{Beta} Anregung ausgedrückt entschädigen würde, kann es TR {Alpha} möglicherweise nicht bemerkenswert aktivieren, der eine relative Hypothyreose TR-{Alpha} folglich verursachen könnte; zukünftige Arbeit kann dieses adressieren.
Tätigkeiten von einem Mittel berichteten vorher, um vorgewählte TR-Modulation zu verursachen konnten im Teil durch vorgewähltes Gewebeheben erklärt werden. GC-1 hat, vorgewählte Effekte auf Cholesterin gegen Stunde in den Nagetieren aber ist nicht, wie betriebsbereit aufgenommen durch das Ratteinnere im Verhältnis zu der Leber verglichen mit T3 (14). Das thyromimetic, CGS-23425, verringert Cholesterin ohne die thermogenic oder Stunden-Effekte, obgleich der Mechanismus für diese Trennung unklares (23) ist. Die Selektivität für das Cholesterin, das gegen Tachykardie für SKF-94901 senkt, kann durch vorgewähltes Gewebeheben (14, 35) teilweise erklärt werden. Die Verteilung von KB-141 im Verhältnis zu Plasma war mit T3 im Inneren, in der Leber, im Muskel und im Fettgewebe gleichwertig. Folglich liegt die Selektivität für die Senkung des Cholesterins und des MVO2 wahrscheinlich an der TR-{Beta} Selektivität von KB-141.
KB-141 wurde auch in den cynomolgus Fallhammern überprüft, die ein Lipoproteinprofil haben, Menschen (hauptsächlich LDL Cholesterin) genauer zu ähneln als Nagetiere. Plasmacholesterin wurde in einer mengenabhängigen Weise durch KB-141 mit einer Reduzierung von {ungefährem} 35% an der höchsten Dosis verringert. Keine Tachykardie wurde beobachtet und zeigte Selektivität für das Cholesterin, das für KB-141, anders als T3 senkt. In den Fallhammern senkte KB-141 auch Langspielplatte (A) ebnet durch 50%. Langspielplatte (A) ist vorher als Ziel für nicht selective Schilddrüseagonisten (6) vorgeschlagen worden. So können diese atherogenic Partikel durch TR geregelt werden {Beta}, und diese Kategorie von thyromimetics kann weitere Erforschung als Regler von Langspielplatte verdienen (A), für das aktuelle Therapien Wirksamkeit begrenzt haben.
Fallhammer sind auch ein besseres Modell als Nagetiere für überprüfeneffekte auf Gewichtverlust, weil die Tiere nicht wachsen. Körpergewicht wurde erheblich durch KB-141 durch 5% an der 462 nmol/kg pro Tag Dosis verringert und 7% an der 924 nmol/kg pro Tag Dosis, die mit den zusammengepaßten predrug Gewichten, höchstwahrscheinlich passend verglichen wurde, erhöhte MVO2. Muskelverlust und aufrichtiges myopathy können in Hyperthyreose (4) beobachtet werden, aber die KB-141-treated Tiere sahen gesund und ihr Vorbehandlungniveau des Nahrungsmittelverbrauchs gewartet aus, und Körperchemie (Elektrolyte, Nierenfunktionsindexe, Blutharnstoffstickstoff und Leberfunktionen) blieb normal. So ist es unwahrscheinlich, dass der Gewichtverlust an einem giftigen Effekt von KB-141 lag. Interessant wird wenig TR {Beta} mRNA im skelettartigen Muskel in den Menschen (4) berichtet.
Zusammenfassend zeigen unsere Resultate in drei Sorten, dass eine Trennung zwischen dem Potenzial, das gegen gesundheitsschädliche Effekte der TR-Anregung vorteilhaft ist, möglich ist. Diese Effekte umfassen Verkleinerungen des Plasmacholesterins und der Langspielplatte (A) und belasten. Es ist in allen drei Fällen wahrscheinlich, dass die Trennung an der Fähigkeit von KB-141, TR {Beta} gegen selektiv zu aktivieren liegt - {Alpha}. So kann vorgewähltes thyromimetics einige Typen von therapeutischem möglichem anbieten und ist Anwärter für weitere Erforschung.
Quittungen
Wir danken Dr. Kamelia Behnia für Hilfe bei der pharmakokinetischen Arbeit und Frau Patricia Catanzariti für Hilfe bei der Primas Langspielplatte (A) Probe.
Fußnoten
Abkürzungen: TR, Schilddrüsenhormonempfänger; Hochtemperaturreaktor, menschlicher TR; Stunde, Puls; LDL, von geringer Dichte Lipoprotein; TSH, Schilddrüse-anregendes Hormon; MVO2, Sauerstoffverbrauch des vollständigen Körpers; Langspielplatte (A), Lipoprotein (a); T3, ' - Triiodi-Lthyronin 3.5.3; TRAF, alkalische Phosphatase des Schilddrüsenhormons.
{Dolch} zu, wem sollte zu Korrespondenz gesprochen werden. EMail: groverg@bms.com.
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