Googling no proveyó de mí un nombre comercial de esta droga pero dado que el estudio abajo fue publicado en 2003 hay una oportunidad, no obstante algo telecontrol dados el marco de tiempo, que esta droga puede estar disponible como alternativa más segura para el T3.
¿Cualquier persona tiene cualquier noticia en esto o aún el nombre de la droga así que puedo ensanchar mi búsqueda?
FARMACOLOGÍA
Activación {beta} selectiva del receptor de la hormona de tiroides: Una estrategia para la reducción del peso, del colesterol, y de la lipoproteína (a) con defecto cardiovascular reducido
§ de Gary J. Grover * {daga}, Karin Mellström {ddagger}, Liu YE {ddagger}, Juan Malm {ddagger}, Yi-Lin Li {ddagger}, Lars-Göran Bladh {ddagger}, Paul G. Sleph *, de la marca A. Smith *, Rocco George *, de Björn Vennström, ¶ de Kasim Mookhtiar *, Ryan Horvath *, de Jessica Speelman *, Donald Egan *, y de Juan D. Baxter
descubrimiento *Metabolic y cardiovascular de la droga, instituto de investigación farmacéutico de Bristol-Myers Squibb, Pennington, NJ 08534; {ddagger} KaroBio AB, Novum, Huddinge S-141 57, Suecia; §Department de la célula y de la biología molecular, instituto de Karolinska, Estocolmo S-171 77, Suecia; y centro de los ¶Diabetes y departamento de medicina, Universidad de California, San Francisco, CA 94143
Comunicado por Melvin M. Grumbach, Universidad de California, San Francisco, CA, 17 de junio de 2003 (recibido para la revisión el 10 de enero de 2003)
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Pocos tratamientos para la obesidad existen y, mientras que la terapéutica eficaz para la hiperlipidemia está disponible, otras mejoras son deseables. Los receptores de la hormona de tiroides (TRs) regulan el peso corporal y niveles de colesterol. Sin embargo, las hormonas de tiroides también tienen efectos deletéreos, determinado sobre el corazón. El subtipo {beta} del TR está implicado en el colesterol que baja y que eleva posiblemente tarifa metabólica, mientras que el TR {alfa} aparece ser más importante para el control del ritmo cardíaco (hora). En los estudios actuales, examinamos el efecto de la activación {beta} del TR el tarifa metabólica y la hora con TR {alfa} 1 –/ratón del – o el agonista {beta} selectivo KB-141 del TR en ratones, ratas, y monos. 3.5.3 ' - la triiodi-L-tironina (T3) tenía un mayor efecto sobre el aumento de la hora en PESO que en el –/los ratones del – (del TR {alfa} valores ED15 de 34 y 469 nmol/kg/day, respectivamente). Tarifa metabólica creciente T3 [consumición del oxígeno del cuerpo entero (MVO2)] en – del PESO y del TR {alfa}/ratones del –, pero el efecto en el TR {alfa} 1 –/ratón del – en la dosis más alta era mitad el de los ratones del PESO. Así, el estímulo de MVO2 es probablemente debido a TR {alfa} y - {beta}. El T3 tenía potencia equivalente para la reducción del colesterol en – del PESO y del TR {alfa}/ratones del –. MVO2 creciente KB-141 con selectividades de 16.5 - y del doblez 11.2 contra la hora en el PESO y TR {alfa} 1 –/ratón del –, respectivamente. KB-141 también aumentó MVO2 con una selectividad de diez veces y bajó el colesterol con una selectividad de 27 dobleces contra la hora en ratas. En primates, KB-141 causó el colesterol, la lipoproteína (a), y la reducción significativos del peso del cuerpo (el hasta 7% después de 1 semana) sin efecto el la HORA TR {beta} - que agonistas selectivos puede constituir una clase previamente desacostumbrada de drogas para tratar obesidad, hipercolesterolemia, y la lipoproteína elevada (a).
La obesidad y la ateroesclerosis son problemas médicos importantes con impacto importante en morbosidad y mortalidad. Los tratamientos actuales para la obesidad han mostrado eficacia y seguridad limitadas; por lo tanto, hay una necesidad de terapias mejoradas (1). Un factor de riesgo importante para la ateroesclerosis es colesterol de la lipoproteína de baja densidad (LDL). Aunque haya tratamientos excelentes para el colesterol elevado de LDL, las metas terapéuticas no se resuelven comúnmente. Pues las blancos para bajar del colesterol llegan a ser más agresivas, hay una necesidad de más modalidades de resolver estas metas. Lipoproteína (a) [el Lp (a)] es un factor de riesgo importante, elevado en muchos pacientes con ateroesclerosis prematura, y pocas terapias más bajo Lp (a) (2).
Las hormonas de tiroides reducen el peso corporal, el colesterol de LDL, y Lp (a); así, la explotación de estas características puede ser útil para la terapia (3 – 6). Desafortunadamente, las hormonas de tiroides endógenas son no selectivas y producen los efectos secundarios indeseables, determinado estímulo cardiaco (7, 8). El desarrollo del thyromimetics desprovisto de efectos cardiacos podía tener potencial terapéutico como agentes del antiobesity y de la disminución de lípidos.
Los receptores de la hormona de tiroides (TRs) se dividen en dos subtipos primarios (TR {alfa} y - {beta}), que son los productos de dos genes de la superfamilia de los receptores nucleares de la hormona (4, 7). Efectos fisiológicos distintos mediatos del TRs debido a las diferencias en la abundancia del tejido o la actividad receptor-específica (9). Los estudios en pacientes con el síndrome de la resistencia a la hormona de tiroides, en la cual hay TR anormal {beta}, y con TR {alfa} 1 –/ratón del – sugieren que el TR {alfa} sea el ritmo cardíaco de regulación principal del TR (hora) (4, 9 el – 12). El TR {beta} es crítico en controlar el metabolismo hepático del colesterol y la supresión tiroides-estimulante de la hormona (TSH), que pueden ser debido a la alta expresión del TR {beta} en el hígado (70 – el 80% de TR total) y el pituitary (10, 12, 13). El agonista selectivo {beta} GC-1 del – del TR reduce niveles de colesterol del plasma con efectos cardiacos mínimos en ratones y ratas; sin embargo, GC-1 también exhibe la absorción relativamente disminuida en el corazón comparado con el hígado, y estas diferencias, algo que la selectividad {beta} del TR (14), pudieron explicar su farmacología selectiva. El efecto de GC-1 sobre tarifa metabólica no ha estado señalado; por lo tanto, el potencial de GC-1 o de otros agonistas selectivos del TR {beta} - como compuestos del antiobesity es no entendible. Los agonistas {beta} útiles del TR requerirían clínico la alta selectividad para la reducción del colesterol con los aumentos modestos de la tarifa metabólica (5 – el 10%) sin taquicardia sobre un rango terapéutico ancho de la dosis ser segura y eficaz.
El papel del TR {beta} en la modulación de tarifa metabólica es actualmente no entendible. GC-1 para arriba-regula desacoplar la proteína 1 en el tejido adiposo marrón (15), mientras que un estudio usando – del TR/ratones {beta} del – no sugiere ninguÌn efecto del TR {beta} sobre el peso corporal (16). Ningunos estudios han medido tarifas metabólicas del cuerpo entero usando TR {alfa} 1 –/ratón del – o los agentes selectivos del TR {beta} -.
KB-141 es un agonista del TR que los lazos (h) al TR humano {beta} con una afinidad más alta de 14 dobleces que al reactor de alta temperatura {alfa} (17). En los estudios actuales, utilizamos KB-141 para examinar efectos de la activación selectiva del TR {beta} en control y – del TR {alfa}/ratones del –, colesterol-alimentados ratas, y monos del cynomolgus. Estes último se asemejan más de cerca a seres humanos en términos de metabolismo de la lipoproteína y regulación del peso corporal (18, 19). 3.5.3 ' - la Triiodi-L-tironina (T3), la forma activa principal de hormona de tiroides, aumentó la tarifa metabólica en – del PESO y del TR {alfa}/ratones del –, pero el aumento para los animales del PESO era mayor que con el – del TR {alfa}/los ratones del –. Estos datos implican que TR {alfa} y - {beta} regule la tarifa metabólica. Con respecto al T3, KB-141 redujo niveles de colesterol del plasma selectivamente contra el aumento de la hora en los tres modelos. Concerniente al T3, KB-141 también aumentó la consumición del oxígeno del cuerpo entero (MVO2) en ratones y ratas más que HORA. En monos, KB-141 peso corporal disminuido después de 1 semana del tratamiento por el hasta 7% y el Lp (a) por el hasta 56% sin taquicardia. Estos estudios sugieren que el estímulo selectivo del TR {beta} se pudiera explotar como los medios terapéutico eficaces de bajar el peso, el colesterol del plasma, y el Lp (a) sin sacar efectos cardiacos deletéreos.
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Estudios en TR {alfa} 1 –/ratón del –. El desarrollo de TR {alfa} 1 –/ratón del – se ha descrito (9 el – 11). Después de 2 semanas de alimentación del colesterol (el colesterol 1.5%, 0.5% ácidos cholic), de PESO o de TR {alfa} 1 –/ratón del – fue tratado oral con el vehículo (m-pyrol del 10%, etanol del 5%, cremaphor del 5%, y el agua del 80% para toda estudia) o T3 1.54 del – 462 nmol/kg por el día por 7 días (n = 10 por grupo). Antes y después de 7 días de tratamiento, MVO2 fue determinado en ratones conscientes usando los compartimientos de Oxymax (instrumentos de Columbus, Columbus, OH) (18, 19). Los ratones entonces fueron anestesiados con el pentobarbital del sodio de i.p. (30 mg/kg), y las horas fueron medidas usando el terminal de componente II ECG. Luego, las muestras de sangre fueron quitadas de la vena cava y analizadas para el plasma HDL y el colesterol de LDL y las químicas de sangre (enzimas del hígado, electrólitos, nitrógeno de urea de sangre, etc.), según lo descrito (14). TSH no se podría medir en ratones porque existió ninguÌn análisis confiable estos estudios fue realizado en ese entonces. Un estudio idéntico fue hecho usando KB-141 (154 – 2.920 nmol/kg por día), un agonista selectivo del TR {beta} - que será descrito más abajo.
Los estudios anteriores en – del TR {alfa}/ratones del – de nuestros laboratorios fueron hechos en ratones equipados para las medidas conscientes de la hora y de la temperatura del cuerpo con la telemetría (10). Para reproducir estas condiciones, los animales fueron implantados con ECG y los terminales de componente de la temperatura y después de la recuperación, el TR {alfa} 1 –/– y los ratones del PESO fueron tratados oral (después de 2 semanas de colesterol que alimentan) con el vehículo o el T3 de 154 nmol/kg por el día por 7 días (n = 5 por grupo). Las temperaturas del cuerpo y la hora fueron vigiladas a través del estudio con la telemetría (Datasciences, San Pablo, manganeso) y en el final del estudio, MVO2 era resuelto.
Estudios con KB-141. estudios de la afinidad y análisis TR-obligatorios de la célula del reportero. las afinidades TR-obligatorias fueron medidas según lo descrito (20, 21). Abreviadamente, KB-141 (la fig. 1) fue incubada con [125I] T3 (200 P.M.) y el reactor de alta temperatura recombinante {alfa} 1 o - 1 {beta} (20 P.M.) hasta equilibrio, y el ligand desatado fue separado de receptor-limita ligand. Los valores IC50 denotan la concentración de KB-141 que inhibe el 50% del atascamiento [125I] del T3. El Kd para [125I] el T3 es más bajo para el reactor de alta temperatura {alfa} 1 (58 el ± 5 P.M.) que para el reactor de alta temperatura 1 {beta} (112 el ± 8 P.M.); por lo tanto, el IC50 para un compuesto sin etiqueta con la afinidad igual (Ki) para los dos subtipos es más bajo para el reactor de alta temperatura 1 {beta} que para el reactor de alta temperatura {alfa} 1. El lazo de Prusoff del – de Cheng para un inhibidor competitivo fue utilizado para obtener la afinidad (Ki) para atar a los hTRs (20 – 22). La selectividad da alta temperatura normalizada del reactor era calculada como IC50 [(reactor de alta temperatura {alfa} 1)/IC50 (reactor de alta temperatura 1) x 1.7 {beta}].
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Fig. 1. estructuras químicas del T3 (' - triiodo-L-tironina 3.5.3) y de KB-141.
El perfil del agonista KB-141 fue determinado usando las células chinas del ovario K1 del hámster transfected estable con los vectores de la expresión para el reactor de alta temperatura {alfa} 1 o - 1 {beta} y posteriormente con un vector del reportero que codificaba una forma secretada de la fosfatasa alcalina (23, 24) y conteniendo un elemento de la respuesta de la hormona de tiroides. La fosfatasa alcalina de la hormona de tiroides de las variedades de células (TRAF) - {alfa} y - {beta} fueron expuestos a las dilusiones seriales de agonistas e incubado para la fosfatasa alcalina de 48 H. en los media del cultivo celular entonces fue medido usando un análisis quimioluminescente (24, 25).
estudios Colesterol-alimentados de la rata. Ratas de Dawley del – de Sprague (250 el – 300 g) colesterol-fue alimentado por 2 semanas y después dosificado una vez diariamente con KB-141, T3 (sigma), o el vehículo (n = 5 el – 6 por grupo) por la sonda oral por 7 días. MVO2 entonces fue medido en ratas conscientes usando los compartimientos de Oxymax. Las ratas entonces fueron anestesiadas con el pentobarbital del sodio de i.p. (30 mg/kg), y la hora fue medida usando el terminal de componente II ECG. La sangre fue recogida y analizada para el colesterol, TSH, y las químicas de sangre según lo descrito (14). El por ciento de colesterol total integrado por LDL era el >90% después de alimentar del colesterol.
La absorción relativa del tejido del T3 y de KB-141 era resuelta. Las ratas fueron anestesiadas con el pentobarbital de 30 mg/kg, i.p., y el T3 o KB-141 (10 µmol/kg) fue inyectado en la vena yugular derecha (n = 3 por grupo). Las muestras del plasma y de tejido fueron recogidas 1 h después del tratamiento. Las muestras fueron pesadas y homogeneizadas con tres volúmenes de agua desionizada, y las concentraciones del tejido fueron determinadas usando el líquido chromatography/MS, según lo descrito (14).
Un grupo separado de ratas fue utilizado para que los estudios aislados del corazón examinen la función contráctil cardiaca y la hipertrofia (peso corporal del peso/del corazón). Después de 7 días de tratamiento con el vehículo, el T3, o KB-141 (1.54 – 2.920 mol/kg por el día, n = 5 por grupo), corazones fue quitado y retrogradely inundado con el almacenador intermediario de Henseleit del – de Krebs, y los ventrículos izquierdos fueron cabidos con un globo para la medida de la presión y de la hora desarrolladas según lo descrito (26).
Estudios en los monos de Cynomolgus. Los monos de Cynomolgus fueron dosificados con nmol/kg de KB-141 (154, 462, y 924 por día) o T3 (46.2 y 154 nmol/kg por día) (n = 5 por grupo) oral una vez diariamente por 7 días. En el final de este período, los animales fueron anestesiados con el ketamine (3 magnesio del – 5), y la presión arterial y la hora fue determinada usando un pun¢o de la presión en la base de la cola. Las muestras de sangre fueron recogidas para el análisis del colesterol y de las químicas de sangre.
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Efecto del T3 en Colesterol-Fed TR {alfa} 1 –/ratón del –. Probamos la respuesta de TR consciente {alfa} 1 –/– y los ratones del PESO (telemetría) a 7 días de T3 de 154 nmol/kg por día. Confirmar los resultados anteriores (10, 11), línea de fondo hora era perceptiblemente (P < 0.05) más bajo en TR {alfa} 1 –/ratón del –, al igual que la temperatura del cuerpo (488 ± 12 contra 530 el ± 4 por minuto y 36.4 0.1 golpes del ± contra 37.2 el ± 0.2°C para el – del TR {alfa}/el – y el PESO, respectivamente; Fig. 2). A pesar de una temperatura del cuerpo más bajo, la línea de fondo MVO2 estaba levemente, pero perceptiblemente (P < 0.05), más alto en el TR no tratado {alfa} 1 –/ratón del – (2.885 ± 51 contra 2.697 O2 del ± 53 ml/kg por la hora para TR vehículo-tratado {alfa} 1 –/– y PESO, respectivamente; Fig. 2). El T3 aumentó MVO2 y la hora perceptiblemente (P < 0.05) a niveles más altos en el PESO comparado con TR {alfa} 1 –/ratón del – (los golpes del ± 18 de 632 ± 15 y 564 por minuto; O2 del ± 118 ml/kg de 3.801 ± 121 y 3.168 por hora, respectivamente), aunque el aumento en MVO2 para TR {alfa} 1 –/ratón del – fuera significativo (P < 0.05). La temperatura del cuerpo en los valores del predrug fue mantenida en ambos grupos. Estas observaciones indican que el T3 que actúa con el TR {beta} puede aumentar MVO2 y la hora, y que la temperatura del cuerpo puede no predecir cambios en MVO2.
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Fig. 2. temperaturas de la consumición y del cuerpo del oxígeno en – del PESO y del TR {alfa}/ratones del – antes y después del T3 de 154 nmol/kg por el día (tratamiento de siete días).
Los estudios de la respuesta del – de la dosis con el T3 en TR {alfa} 1 –/– y los ratones del PESO se muestran en fig. 3. T3 habían reducido potencia el la hora en TR {alfa} 1 PESO en relación con del –/de los ratones del – (P < 0.05). MVO2 fue aumentado en el T3 de una manera dose-dependent en TR {alfa} 1 –/ratón del –, pero el aumento estaba menos que en ratones del PESO (P < 0.05); sin embargo, el aumento en MVO2 era mayor que el de la hora (fig. 3). Asignamos valores de la potencia como ED50 para el colesterol (dosis que reduce el colesterol el 50%), ED15 para la hora (dosis que aumenta la hora el 15%, visto como el aumento aceptable más alto), y ED5 para MVO2 (dosis que aumenta MVO2 el 5%, visto como extremo inferior del rango eficaz). Las relaciones de transformación de la potencia entonces eran calculadas para la hora contra MVO2 y contra el colesterol que bajaba, mostrando la selectividad (cuadro 1). MVO2 fue aumentado en el 5% con una selectividad de 4.7 dobleces sobre un aumento del 15% en la hora en ratones del PESO y con una selectividad de 45.5 dobleces contra un aumento del 15% en la hora en TR {alfa} 1 –/ratón del –. Así, la selectividad para un aumento del 5% en MVO2 contra la hora en TR {alfa} 1 –/ratón del – normalizada para los ratones del PESO era el doblez 9.7 (cuadro 1). Los efectos del T3 sobre el colesterol son similares en TR {alfa} 1 PESO en relación con del –/de los animales del –. Esto que baja es probablemente debido a una disminución del colesterol de LDL, porque el >90% del colesterol total del plasma en estos animales es la forma de LDL (27 – 32). Así, bajo estas condiciones, la baja del colesterol se regula sobre todo por el TR {beta}, MVO2 por el TR {beta} y - {alfa}, y la hora sobre todo por TR {alfa}.
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Fig. 3. efecto del T3 sobre la hora, el colesterol del plasma, y MVO2 en TR {alfa} 1 –/ratones del – y ratón del PESO después de 7 días de tratamiento.
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Potencias del cuadro 1. y relaciones de transformación de la potencia para el T3 y KB-141 en los ratones 1 del PESO y del TR {alfa}
Estudios con KB-141. Afinidades obligatorias y transactivation in vitro. La capacidad de KB-141 de competir con [125I] el T3 para atar a TR humano {alfa} 1 y - 1 {beta} se muestra en los cuadros 2, 3, la afinidad obligatoria 4. de KB-141 al reactor de alta temperatura {alfa} 1 es 1.7% que de T3 (IC50s para el T3 y KB-141 de 0.4 y 23.9, respectivamente), mientras que la afinidad obligatoria al reactor de alta temperatura 1 {beta} es el 27% que de T3 (IC50s para el T3 y KB-141 de 0.3 y 1.1, respectivamente). Así, el reactor de alta temperatura normalizado 1 selectividad obligatoria {beta} para el – 141 del KB es de diez veces.
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Las afinidades obligatorias del cuadro 2. calculaban de la dislocación del T3 del reactor de alta temperatura integral {la alfa} y - {beta}
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Cuadro 3. Transactivation en TRAF- {alfa} y - células {beta}
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Relaciones de transformación de la potencia del cuadro 4. para el T3 y KB-141 in vivo
KB-141 es un agonista lleno en el TR {alfa} y - los sistemas {beta} de la célula del reportero (los métodos y el cuadro 3). KB-141 es equipotente al T3 en las células {beta} de TRAF- (EC50s de 3.5 y 3.4 nanómetro para el T3 y KB-141, respectivamente), pero KB-141 tiene 12% la potencia del T3 en las células de TRAF- {alfa} (EC50s de 1.3 y 11.2 nanómetro para el T3 y KB-141, respectivamente). Así, TR {beta}/la selectividad {alfa} KB-141 normalizada a la del T3 es 8.3 (el cuadro 3).
Efecto de KB-141 en TR {alfa} 1 –/ratón del – y del PESO. MVO2 creciente KB-141 con selectividades de 16.5 - y del doblez 11.2 contra la hora en el PESO y TR {alfa} 1 –/ratón del – (cuadro 1). Selectividades similares de 14.2 - y 13.6 plegable, respectivamente, fueron observados para el colesterol que baja contra la hora en ambos grupos de animales (cuadro 1). KB-141 era menos potente para todos los parámetros comparados con el T3, que es constante con su afinidad más baja para el TR {beta} que el T3.
Efecto de KB-141 en ratas colesterol-alimentadas. Los efectos de la respuesta del – de la dosis del T3 y de KB-141 sobre la hora, MVO2, y el colesterol que baja en ratas colesterol-alimentadas se muestran en fig. 4 y el colesterol del cuadro 4. fue reducido de una manera dose-dependent por T3 y KB-141 (sobre todo reducción del LDL-colesterol), con KB-141 siendo el 30% {aproximado} tan potente como T3 (cuadro 4), constante con la afinidad obligatoria más baja del TR {beta} - para KB-141. La hora fue aumentada en el T3 y KB-141, aunque KB-141 fuera perceptiblemente menos potente (el cuadro 4). Así, KB-141 es 27-fold {aproximado} más selectivo para el colesterol que baja contra la taquicardia comparada con el T3. TSH fue reducido por el T3 y KB-141 paralelamente a la reducción del colesterol, constante con las acciones dependientes del TR {beta} - (cuadro 4).
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Fig. 4. efecto de T3 o de KB-141 (KB) sobre la hora, el colesterol del plasma, y la consumición MVO2 en ratas colesterol-alimentadas después de 7 días de tratamiento.
MVO2 fue aumentado de una manera dose-dependent en T3 y KB-141 (fig. 4, cuadro 4), aunque la cuesta de la curva fuera perceptiblemente (P < 0.05) más baja para KB-141 basado en el ajuste de la curva del registro. KB-141 tiene una mayor selectividad de 9 dobleces para los cambios MVO2 comparados con la hora (relación de transformación de la potencia para ED15 HR/ED5 MVO2, cuadro 4).
Los niveles de T3 y de KB-141 fueron determinados en muestras de un grupo separado de ratas. Las relaciones de transformación del tejido/plasma para el corazón eran 1.0 y 0.7; para el hígado, 7.5 y 5.6; para el tejido adiposo, 0.2 y 0.3; y para el músculo esquelético, 0.6 y 0.4 para el T3 y KB-141, respectivamente. El T3 y KB-141 aparecen ser similares en sus capacidades de penetrar estos tejidos, sugiriendo que la selectividad para la baja del colesterol (y posiblemente MVO2) es debido a la selectividad {beta} del TR.
Estudios aislados del corazón de la rata. las ratas Colesterol-alimentadas fueron tratadas con el T3 o KB-141 por 7 días, después de lo cual los corazones fueron quitados y la función cardiaca ex vivo era resuelta. No había diferencias en pesos corporales entre grupos. Los cambios de la hora en corazones inundados aislados reflejaron efectos de la droga in vivo tales que KB-141 tenía una potencia más baja para producir taquicardia (ED15 = 31 contra 2.893 nmol/kg por el día para el T3 y KB-141, respectivamente). KB-141 no tenía ninguÌn efecto sobre inotropy (contractilidad) o lusitropy (índice de relajación) ni él causó la hipertrofia cardiaca, a menos que en las dosis muy altas (mostradas como relación de transformación del peso del corazón al peso corporal en fig. 5). Por el contrario, el T3 causado un aumento dose-dependent en la relación de transformación del peso/peso corporal del corazón (ED15 = 49 nmol/kg por día), sugiriendo aumentó el trabajo cardiaco. El T3 causó un aumento significativo y dose-dependent en inotropy (e.g., presión desarrollada ventricular izquierda = 121 el ± 4 milímetro hectogramo para el vehículo y 153 el ± 4 milímetro hectogramo en el T3 de 462 nmol/kg por día). Estos resultados son constantes con el aumento grande en MVO2 y dirigen efectos cardiacos del T3. Porque estos efectos no se observan con KB-141, es probable que los efectos T3 sobre peso del corazón y el inotropy estén mediados con TR {alfa}.
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Fig. 5. el efecto de KB-141 o del T3 sobre la relación de transformación del peso/peso corporal del corazón en ratas trató por 7 días.
Estudios del primate. KB-141 fue administrado por 7 días a los monos del cynomolgus para determinar efectos en un modelo que se asemejaba más de cerca a seres humanos. Colesterol del plasma (la fig. 6) fue reducida de una manera dose-dependent por KB-141 con una reducción de el 35% {aproximado} en la dosis más alta, y la mayor parte de esta reducción era debido a la reducción en colesterol de LDL. El colesterol de la línea de fondo LDL era el ± 49 2 mg/dl, y el colesterol de HDL era el ± 43 2 mg/dl. No se observó ninguna taquicardia. A pesar de la duración corta del tratamiento, el peso corporal también fue reducido perceptiblemente por KB-141 por el 5% en los 462 nmol/kg por dosis del día y el 7% en los 924 nmol/kg por la dosis del día comparada con los pesos emparejados del predrug (fig. 5). Los animales fueron alimentados libitum del anuncio; el consumo de alimentos y las químicas de sangre eran normales (nitrógeno de urea de sangre, creatinina, los electrólitos, las enzimas del hígado, cinasa de la creatina, etc.), y los animales recuperaron rápidamente su peso después del retiro del tratamiento, sugiriendo que los animales eran sanos. No se observó ninguÌn efecto de KB-141 sobre la presión arterial. El T3 en 46.2 y 154 nmol/kg por día produjo la baja del colesterol equivalente a 924 nmol/kg por el día KB-141 pero con taquicardia significativa. KB-141 redujo perceptiblemente el Lp (a) por el 50% {aproximado} en 462 - y 924 nmol/kg por las dosis del día (fig. 6), al igual que T3 (datos no mostrados).
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Fig. 6. efecto de KB-141 sobre la hora, el peso corporal del colesterol, y el Lp (a) en monos del cynomolgus después de 7 días del tratamiento (46.2, T3 de 154 nmol/kg por día el = 25%, el 24% reciente. Hora, respectivamente).
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Tratamos el potencial para selectivamente estimular el TR {beta} contra - {alfa} para inducir pérdida de peso y bajar el colesterol del plasma y el Lp (a) los niveles sin excesivamente estimular la hora, comparando el T3 con el TR {beta} - KB-141 selectivo. Confirmamos que KB-141 era TR {beta} - selectivo en ambos TR-que ataban y análisis cell-based. Utilizamos tres sistemas modelo ines vivo: – del PESO y del TR {alfa}/ratones del –, colesterol-alimentados ratas, y monos del cynomolgus. Cada sistema ofrece ventajas distintas, y los resultados con los tres sistemas eran complementarios. Para los ratones y las ratas, medimos MVO2 como índice de la tarifa metabólica, que contribuye a la pérdida de peso hormona-inducida tiroides (4), y en primates medimos el peso.
El T3 bajó el colesterol a un grado similar en el PESO y TR {alfa} 1 –/ratón del – pero mostró diferencias en efectos el MVO2 y HORA. Considerando que el T3 indujo un aumento grande en la hora en ratones del PESO, el aumento era mucho menos para el TR {alfa} 1 –/ratón del –. El T3 aumentó perceptiblemente MVO2 en el PESO y TR {alfa} 1 –/ratón del –, aunque el estímulo máximo en el TR {alfa} 1 –/ratón del – fuera el 60% {aproximado} que observó en los ratones del PESO. Estos datos confirman resultados anteriores que el TR {beta} regula sobre todo niveles de colesterol del plasma y el TR {alfa} regula sobre todo la hora (9 – 11.14). También sugieren que TR {alfa} y - {beta} puede regular MVO2. En apoyo de la noción que que estímulo selectivo del TR {beta} - pudo aumentar MVO2 sin el aumento de la hora era la observación que en – del TR {alfa}/ratones del –, hay una ventana de diez veces de la cual MVO2 se podría aumentar terapéutico en el T3 sin taquicardia, mientras que el T3 no mostró ninguna selectividad en los ratones del PESO (fig. 3).
En comparar el PESO y el TR {alfa} 1 –/ratón del –, encontramos asombrosamente que la temperatura del cuerpo se puede disociar de MVO2. Como se muestra previamente (10, 11), el TR {alfa} 1 –/ratón del – visualiza temperaturas del cuerpo más bajo que ratones del PESO, pero este el TR {alfa} 1 –/ratón del – tiene paradójico tarifas metabólicas levemente pero perceptiblemente más altas que el PESO (fig. 2). Además, mientras que el tratamiento T3 aumentó MVO2 en el PESO y TR {alfa} 1 –/ratón del –, no cambió temperatura del cuerpo. No entendemos porqué ocurre esta disociación; es concebible que el punto de ajuste para la temperatura del cuerpo está alterado en TR {alfa} 1 –/ratón del –. Como las selectividades similares previstas, KB-141 mostradas para el colesterol y MVO2 en el PESO y TR {alfa} 1 –/ratón del –.
Comparado con el T3, KB-141 exhibió el estímulo selectivo de MVO2 y la reducción de los niveles de colesterol del plasma hora en relación con en ratas colesterol-alimentadas. KB-141 era el doblez 27 más selectivo para el colesterol que bajaba (ED50) contra taquicardia que el T3 y 9 plegable más selectivo para la respuesta MVO2. La mayor selectividad de KB-141 para el colesterol que baja contra efectos sobre MVO2 sugiere que TR {alfa} y - {beta} medie el último efecto.
También examinamos efectos del T3 y de KB-141 sobre los corazones aislados de control y tratamos animales. El roedor que los ventrículos contienen los receptores {beta} del TR (33, 34) y por lo tanto que pudo responder a un agonista {beta} del TR. Sin embargo, KB-141 no tenía ninguÌn efecto sobre contractilidad o el índice de relajación. Considerando que el T3 indujo la hipertrofia cardiaca, esto no fue observada para KB-141. Por lo tanto los grados modestos de aumentos de la tarifa metabólica se pueden considerar sin efectos secundarios cardiacos.
TSH fue suprimido por KB-141 en ratas y éste reflejó la colesterol-baja. Estas observaciones son constantes con la activación selectiva del TR {beta} - que es crítica para ambos efectos (4). También implican eso en una configuración terapéutica, uso de un compuesto como KB-141 suprimiría niveles del plasma y del tejido de T3 y de T4. Considerando que el ligand administrado en este ejemplo compensaría las hormonas endógenas en términos de estímulo {beta} del TR, puede no activar apreciable el TR {alfa}, que podría por lo tanto causar un hipotiroidismo relativo del TR {alfa}; el trabajo futuro puede tratar esto.
Las acciones de un compuesto señalaron previamente para causar la modulación selectiva del TR se pudieron explicar en parte por la absorción selectiva del tejido. GC-1 tiene efectos selectivos sobre el colesterol contra la hora en roedores pero no está según lo tomado fácilmente por el corazón de la rata concerniente al hígado con respecto a T3 (14). El thyromimetic, CGS-23425, reduce el colesterol sin efectos termogénicos o de la hora, aunque el mecanismo para esta separación sea no entendible (23). La selectividad para el colesterol que baja contra la taquicardia para SKF-94901 se puede explicar parcialmente por la absorción selectiva del tejido (14, 35). La distribución del plasma en relación con KB-141 era equivalente al T3 en corazón, hígado, músculo, y tejido adiposo. Por lo tanto la selectividad para bajar del colesterol y de MVO2 es probablemente debido a la selectividad {beta} del TR de KB-141.
KB-141 también fue examinado en los monos del cynomolgus que tienen un perfil de la lipoproteína el asemejarse de los seres humanos (sobre todo colesterol de LDL) más de cerca que roedores. El colesterol del plasma fue reducido de una manera dose-dependent por KB-141 con una reducción de el 35% {aproximado} en la dosis más alta. No se observó ninguna taquicardia, mostrando la selectividad para el colesterol que bajaba para KB-141, desemejante del T3. En los monos, KB-141 también bajó el Lp (a) nivela por el 50%. Lp (a) se ha sugerido previamente como blanco para los agonistas no selectivos de la tiroides (6). Así estas partículas atherogenic se pueden regular por el TR {beta}, y esta clase de thyromimetics puede merecer la exploración adicional como regulador de Lp (a), para el cual las terapias actuales han limitado eficacia.
Los monos son también un mejor modelo que los roedores para los efectos de examen sobre pérdida de peso, porque los animales no están creciendo. El peso corporal fue reducido perceptiblemente por KB-141 por el 5% en los 462 nmol/kg por dosis del día y el 7% en los 924 nmol/kg por la dosis del día comparada con los pesos emparejados del predrug, debidos aumentaron muy probablemente MVO2. La pérdida del músculo y myopathy franco se pueden observar en el hipertiroidismo (4), pero los animales de KB-141-treated aparecían sanos y mantenidos su nivel del tratamiento previo de consumo de alimentos, y las químicas del cuerpo (electrólitos, índices renales de la función, nitrógeno de urea de sangre, y funciones hepáticas) seguían siendo normales. Así, es inverosímil que la pérdida de peso era debido a un efecto tóxico de KB-141. Interesante, poco TR mRNA {beta} está señalado en músculo esquelético en seres humanos (4).
En resumen, nuestros resultados en tres especies muestran que una separación entre el potencial beneficioso contra efectos deletéreos del estímulo del TR es posible. Estos efectos incluyen reducciones del colesterol del plasma y del Lp (a) y carga. Es probable en los tres casos que la separación es debido a la capacidad de KB-141 de activar selectivamente el TR {beta} contra - {alfa}. Así, el thyromimetics selectivo puede ofrecer varios tipos de potencial terapéutico y es candidatos a la exploración adicional.
Acuses de recibo
Agradecemos el Dr. Kamelia Behnia por ayuda con el trabajo farmacocinético y a ms Patricia Catanzariti por ayuda con el primate Lp (a) análisis.
Notas al pie de la página
Abreviaturas: TR, receptores de la hormona de tiroides; reactor de alta temperatura, TR humano; Hora, ritmo cardíaco; LDL, lipoproteína de baja densidad; TSH, hormona tiroides-estimulante; MVO2, consumición del oxígeno del cuerpo entero; Lp (a), lipoproteína (a); T3, ' - triiodi-L-tironina 3.5.3; TRAF, fosfatasa alcalina de la hormona de tiroides.
{daga} a quién la correspondencia debe ser tratada. Email: groverg@bms.com.
Referencias
Tapa
Extracto
Métodos
Resultados
Discusión
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