http://www.jem.org/cgi/content/full/195/6/f25
Opmerkelijk, vergelijkbaar geweest met sham-operated controles, remde de elektrostimulatie van de efferent nervus vaguszenuw zeer duidelijk niveaus TNF in serum en in de lever en blokkeerde bijna totaal hypotensie die door een dodelijke intraveneuze dosis LPS wordt veroorzaakt. Interessant, resulteerde de vagotomie zonder stimulatie in een significante verhoging van niveaus TNF en verkortte de tijd aan ontwikkeling van schok vergeleken met sham-operated controles. Dit, natuurlijk, zou kunnen worden verwacht als de tonische afschaffing van de voornoemde reacties door ACh als resultaat van vagotomie werd verwijderd. Deze bevindingen waren de eerste om een eerder niet erkende, parasympathetic antiinflammatory weg aan te tonen waardoor CNS systemische ontstekingsreacties moduleert. De groep Tracey noemde dit de „cholinergic antiinflammatory weg“ (Fig. 1).
In deze studie (17), Bernik et al. duidelijk hun werk aangaande de cholinergic antiinflammatory weg met experimentele therapeutisch hebben uitgebreid en uitgebreid. Deze samenstelling, cni-1493, is een tetravalente guanylhydrazonemolecule die systemische ontsteking remt. Cni-1493 ondergaan momenteel testend in Fase II klinische proeven voor Crohn ziekte en in het preclinical testen is getoond beschermend om in een aantal modellen, met inbegrip van endotoxic schok, scherp ademhalingsnoodsyndroom, sepsis, pancreatitis, experimentele allergische hersenontsteking, slag, reumatoïde artritis, en de dikkedarmontstekingen van het dextransulfaat te zijn (voor een overzicht, verwijzing 22 zien). Voorafgaand aan het onderhavige rapport, werd het antiinflammatory effect van cni-1493 verondersteld om door zijn bekende capaciteit te zijn om phosphorylation van p38 mitogen-geactiveerd eiwitkinase (MAPK) te remmen, dat een belangrijke rol in regelgeving van proinflammatory cytokinesynthese speelt (22). Nochtans, terwijl het evaluatie van de activiteit van cni-1493 in hersenischemie maakten de auteurs een onverwachte observatie. Zoals verwacht, de samenstelling wanneer ingespoten intracerebroventricularly geremde hersensynthese TNF. Verrassend, door een intracerebroventricular route remde het ook de systemische reactie TNF op LPS, die als controle werd gebruikt. Cni-1493 ook direct bevorderde vagal zenuwactiviteit. Deze observaties leidden deze groep tot een opmerkelijke mogelijkheid. Kon de systemische antiinflammatory actie van cni-1493 eigenlijk door een centrale activering van de cholinergic antiinflammatory weg worden bemiddeld? Dit is precies de conclusie die wordt genomen, en het is gebaseerd op vrij overredende resultaten. Eerst, intracerebroventricularly beheerde waren cni-1493 100.000 vouwen efficiënter in het onderdrukken van lPS-Veroorzaakte versie TNF en schok vergeleken met intraveneus beleid. Aldus, de dosissen die systemisch ondoeltreffend zijn zijn actief wanneer centraal gegeven. Ten tweede, nam de chirurgische of chemische (gebruikend de ACh antagonistenatropine) vagotomie de gevolgen van cni-1493 voor lPS-Veroorzaakte synthese TNF en schok weg of de samenstelling intracerebroventricular of intraveneus werd gegeven. Ten slotte, verleende de elektrostimulatie van de intacte nervus vaguszenuw bescherming tegen endotoxic schok en versie TNF (Fig. 1).
Deze bevindingen hebben sommige echt provocatieve implicaties. Misschien is diepgaandst de mogelijkheid om nieuwe klassen van systemische antiinflammatory agenten te ontwikkelen die centraal handelen. Vroegere studies die CNS betrekken bij het bemiddelen van bepaalde antiinflammatory acties van {alpha-} - melanocyte stellen het bevorderende hormoon – (23) en de salicylaat (24) via een sympathieke neurale route voor dat er wegen naast hierin beschreven zijn die zou kunnen worden geëxploiteerd. Cni-1493 kunnen goed als prototype voor de ontwikkelingen van dergelijke nieuwe drugs dienen. De identificatie van de CNS receptor voor cni-1493, evenals de centrale neurale vezellandstreek die zijn actie bemiddelen zullen, belangrijke eerst stappen in dit proces zijn. Een bijzonder interessante toekomstige vraag zal zijn of remming cni-1493 van ontstekingscytokineproductie ook een blokkade van cytokine-bemiddelde afferente vagal stimulatie zal veroorzaken. Als zo, zou de samenstelling koorts en ziektegedrag evenals schok (Fig. 1) kunnen verbeteren. Het zal ook belangrijk zijn om te bepalen of de stimulatie van de nervus vaguszenuw, die een klinisch goedgekeurde therapie voor epilepsie en depressie is (met minimale morbiditeit) (25), kan proinflammatory cytokines in mensen veranderen. Als zo, zou dit een andere modaliteit voor activering van de cholinergic antiinflammatory weg voor de behandeling van ontstekingsziekten kunnen vertegenwoordigen. Het brengen van deze ideeën aan bloei kan een middel nu verstrekken om de misschien krachtige invloeden van CNS over het immuunsysteem uit te rusten.
- potentiële behandeling ook in CFS?