CITAAT
Inleiding
Het verouderen verwijst naar de biologische veranderingen die tijdens een leven voorkomen dat in verminderde weerstand tegen spanning, verhoogde kwetsbaarheid aan ziekte, en een verhoogde waarschijnlijkheid van dood resulteert. Het tarief waaraan het verouderen voorkomt is species-specific, voorstellend een sterke genetische invloed. De enige milieuvariabele die is getoond om het tarief duidelijk te beïnvloeden om in een brede waaier van soorten te verouderen is warmteopname: Beperkend voedselopname tot een niveau onder dat die verbruikte vrijwillig resultaten in een daling van het tarief om te verouderen en een verhoging van gemiddelde en maximumlevensduur zou zijn (1, 2). De dieet beperking (DR.) vermindert kankervorming (3, 4) en nierziekte (5) en verhoogt de weerstand van neuronen tegen dysfunctie en degeneratie in experimentele modellen van de ziekten van Alzheimer en van Parkinson evenals slag (6-9). Twee is verschillend DR. paradigma's efficiënt in stijgende levensduur en ziekteweerstand in ratten en muizen gebleken. In één paradigma worden de dieren verstrekt een dagelijkse voedseltoewijzing die typisch 30-40% minder dan consumptie de van advertentielibitum (AL) van een controlebevolking is; dit beperkte dagelijks het voeden (LDF) paradigma impliceert een gecontroleerde warmtebeperking en een overeenkomstige vermindering van lichaamsgewicht. In het tweede paradigma worden de dieren onderworpen aan het intermitterende (afwisselend-dag) vasten (ALS), die in rattenresultaten in verminderde voedselopname meer dan tijd en verminderd lichaamsgewicht (10).
Het beperken van warmteopname brengt de beperkte bevolking ertoe om proportioneel te wegen minder dan de aL-Gevoede groep. De gewichtsvermindering typisch overschrijdt namelijk lichtjes de graad van voedselbeperking, zodat de voedselopname per gram lichaamsgewicht constant om lichtjes hoger in dieren LDF dan in hun aL-Gevoede tegenhangers (11) wordt gemeld te zijn. De ratten en de muizen verliezen gewoonlijk gewicht wanneer gehandhaafd op ALS regime, hoewel sommige spanningen zoals muizen C57BL/6 weinig of geen gewicht (12) kunnen verliezen. Beide ALS en de paradigma's LDF om in dramatische verhogingen worden gemeld te resulteren van levensduur in vergelijking met aL-Gevoede dieren (13), maar weinig anders zijn gekend betreffende de gelijkenissen en de verschillen in hun gevolgen.
Het schijnt redelijk om te veronderstellen dat zowel LDF en ALS de paradigma's van DR. levensduur door een gemeenschappelijk mechanisme uitbreiden. Om inzicht in de aard van het onderliggende mechanisme te bereiken, vergeleken wij de gevolgen van LDF en ALS diëten voor verscheidene parameters die zijn gestipuleerd om een rol in de beschermende gevolgen van DR. met inbegrip van lichaamsgewicht, voedselopname, en het vasten niveaus van seruminsuline, glucose, en insuline-als de groeifactor 1 (igf-1) te spelen. Bovendien hebben de recente studies aangetoond dat ratten en muizen die op worden gehandhaafd ALS het regimetentoongestelde voorwerp weerstand van neuronen in hun hersenen tot beledigingen relevant voor de pathogenese van verscheidene verschillende menselijke neurologische wanorde met inbegrip van toevallen en slag verhoogde (6, 8, 14). Wij voerden daarom een experiment uit om te bepalen of LDF en ALS diëten gelijkaardige gunstige gevolgen voor neuronen in de hersenen uitoefent.
….
Resultaten en Bespreking
Tegen eind deze studie, de mannelijke muizen worden onderworpen C57BL/6 die aan ALS de zelfde hoeveelheid voedsel tijdens een 48 h hoofdzakelijk periode zoals verbruikten die gevoede AL. Op de dagen hadden zij toegang tot voedsel, ALS de muizen ruwweg tweemaal zo veel aten zoals de muizen gevoed AL (Fig. 1a). De muizen op het regime LDF verbruikten zoals voorzien 40% minder voedsel: dit werd weerspiegeld in hun lichaamsgewicht, dat 49% lager was dan die van de aL-Gevoede groep. In tegenstelling, aan het eind van de studie het lichaamsgewicht muizen dat op wordt gehandhaafd ALS het dieet of PF op een dagelijkse basis slechts lichtjes onder die van de aL-Gevoede groep was (Fig. 1B). Een prominente fysiologische verandering die in zoogdieren voorkomt die op ver*minderen-caloriediëten worden gehandhaafd is verhoogde insulinegevoeligheid, die vaak in verminderde het vasten plasmaniveaus van glucose en insuline wordt weerspiegeld (17). Het vasten de serumconcentraties van glucose en insuline in muizen gevoed AL in de huidige studie namen het gemiddelde van 150 mg/dl en 3.400 pg/ml, respectievelijk (Fig. 2 a en
. De concentraties van glucose en insuline waren beduidend verminderd, aan gelijkaardige bedragen, in muizen die op of LDF worden gehandhaafd of ALS regimes met glucose en insulineconcentraties die aan 100 mg/dl en 700-1.100 pg/ml dalen, respectievelijk (Fig. 2). Dat worden de gelijkaardige veranderingen binnen gezien OF en de groepen LDF in de huidige studie stelt voor dat ondanks een algemene calorie de opname gelijkend op muizen AL voedde, ALS gelijkaardige gevolgen bij het doorgeven van glucose en insulineniveaus heeft.
De niveaus van het doorgeven van igf-1 waren verminderd in muizen op het dieet LDF maar stegen in muizen op ALS dieet (Fig. 2c). Deze bevindingen zijn van aanzienlijk belang gezien bewijsmateriaal dat de insuline signalerende weg met levensduur in een verscheidenheid van soorten verbonden is (18), en dat niveaus igf-1 in knaagdieren op calorie-beperkte diëten worden verminderd (19). Omdat muizen op ALS het regime niet calorie-beperkt, het verschil in niveaus igf-1 tussen was ALS en de groepen LDF een verschil op de manieren waarin ALS voorstelt en de warmtebeperking het de groeihormoon (GH) - igf-1 as en insuline signalerende wegen beïnvloedt. Omdat de insulineniveaus binnen waren verminderd ALS de muizen op niveaus nog lager dan in muizen LDF, deze regimes van twee DR een scheiding in de mechanismen openbaren igf-1 regelen en insulineniveaus die. Transgenic ratten met verminderde niveaus van GH stellen een transgen dose-dependent vermindering van niveaus van igf-1 tentoon; de ratten met een gematigde vermindering van niveaus igf-1 leven langer, terwijl die met een grotere daling van niveaus igf-1 een verminderde levensduur hebben (20). De laatstgenoemde resultaten stellen voor dat er een optimaal niveau van de GH-igf-1 as is om overleving in zoogdieren te maximaliseren. Met betrekking tot de neuroprotective gevolgen van ALS (zie hieronder gegevens en refs. 6-9), hebben de studies gerapporteerd dat igf-1 die in experimentele modellen van neurodegenerative wanorde signaleert neuroprotective is (21, 22). Het zal van aanzienlijk belang daarom de mechanismen moeten bepalen waardoor LDF en ALS niveaus beïnvloedt igf-1 en insuline die differentially signaleren en hoe deze veranderingen energiemetabolisme, levensduur, en ziekteweerstand beïnvloeden.
Het vasten is gekend om in een verhoogde productie van ketonorganismen te resulteren, die als energiebron (23, 24) kan worden gebruikt en gekend is om sommige beschermende gevolgen met inbegrip van neuroprotection en weerstand tegen toevallen (25-27) te verstrekken. Wij maten daarom serumniveaus van - hydroxybutyrate snel na nachtelijk in muizen die op AL, LDF, en ALS diëten waren gehandhaafd. De muizen op ALS het dieet een 2 vouwenverhoging van de het vasten serumconcentratie van - hydroxybutyrate vergelijkbaar geweest met muizen tentoonstelde voedden AL (Fig. tweede). In tegenstelling, - hydroxybutyrate was de concentratie van muizen op het dieet LDF verminderd vergeleken met gevoede muizen AL.
Wanneer het excitotoxin kainic zuur (Ka) in het dorsale zeepaardje van muizen wordt ingespoten veroorzaakt het beslagleggingen en schade aan pyramidal neuronen in gebieden CA3 en CA1 (14). Ka werd ingespoten in het dorsale zeepaardje van muizen dat 24 weken op AL, LDF, en ALS diëten was gehandhaafd. Alle muizen stelden beslagleggingen van gelijkaardige omvang en duur (getoonde niet gegevens) tentoon. De muizen werden gedood 24 h na het beleid van Ka, werden de weefselsecties van hun hersenen bevlekt met cresylviooltje, en de aantallen neuronen in gebieden CA3 en CA1 van elk zeepaardje werden geteld. Ka veroorzaakte een duidelijk verlies van CA3 en CA1 de neuronen in muizen voedden AL. Zoals verwacht, degenereerden vele die neuronen in gebieden CA3 en CA1 van het zeepaardje met Ka wordt ingespoten (Fig. 3). Er was een significante verhoging van de overleving van CA3 en CA1 neuronen in ALS de muizen die met muizen worden vergeleken AL voedden (Fig. 3). LDF beschermde ook de CA1 neuronen, alhoewel aan een kleiner bedrag dan ALS, maar CA3 geen neuronen tegen Ka-Veroorzaakte schade beschermde. Interessant, de muizen PF aan ALS de groep ook een verhoogde weerstand van CA1 neuronen tegen Ka-Veroorzaakte schade met betrekking tot of aL-Gevoed of muizen LDF tentoonstelde. Het belangrijkste verschil tussen de aL-Gevoede en PF groepen is dat de laatstgenoemden in de studie vroeg zeer lichtjes beperkt waren (10%). Dit kan impliceren dat er een optimaal niveau van beperking voor neuroprotective gevolgen, een hypothese is die verdere studie zou vereisen te verifiëren. De 10% beperking in voedselopname van muizen op ALS het regime van de verschillen tussen aL-Gevoede en PF muizen kan rekenschap geven en ook een factor in de gevolgen van kan zijn ALS op sommige fysiologische parameters in deze studie.
Een vorige studie vergeleek de gevolgen van LDF en ALS op levensduur in mannelijke muizen C57BL/6, met de regimes van twee DR resulterend in gelijkaardige levensduuruitbreiding ondanks een duidelijk verschil in lichaamsgewicht tussen de twee groepen (13). Nochtans, werd de voedselopname niet bepaald, en men veronderstelde dat het verschil in lichaamsgewicht aan één of andere factor buiten warmteopname toe te schrijven was. De huidige studie stelt vast dat het de capaciteit van deze spanning van muizen aan kloof op dagen is wanneer het voedsel wordt verstrekt dat hen toestaat om bijna AL lichaamsgewicht te handhaven wanneer gevoed elke andere dag, en zij vermijden daardoor een calorietekort op lange termijn. Dat ALS voeden efficiënter was dan of LDF of PF in het beschermen van neuronen tegen Ka-Veroorzaakte schade aantonen dat het als-Voedt programma zelf neuroprotective onafhankelijke van algemene warmteopname is. In een studie van F344 ratten Masoro et al. (28) vond dat wanneer de calorieën uitdrukkelijk worden beperkt tot 60% van de AL opname, het veranderen van maaltijdfrequentie binnen een 24 hperiode noch afschaft noch het effect van de netto warmtebeperking op levensduur verbetert. Hoewel het leveren van bewijs dat de maaltijdfrequentie niet de capaciteit van warmtebeperking verandert om levensduur uit te breiden, dat de studie geen conclusie over de vraag of toestond ALS levensduuronafhankelijke van algemene calorieopname kan verhogen. De huidige studie suggereert dat bij gebrek aan expliciete beperking, het vasten een rol in minstens enkele gevolgen van Dr. kan spelen.
Omdat wij geen levensduur in deze studie bepaalden, kunnen wij besluiten niet met zekerheid dat ALS gebruikte het regime levensduur zou uitbreiden. Nochtans, stelde een vorige studie een leven-spanwijdte-zichuitbreidend effect van identiek vast ALS regime in de identieke spanning van muizen (12). Voorts toonde een recente studie van muizen met vet weefsel-selectieve verstoring van het gen van de insulinereceptor aan dat de levensduur van muizen zonder een vermindering van calorieopname (29) kan worden verhoogd. De nieuwe gegevens van dit en andere laboratoria steunen daarom toekomstige studies om te bepalen of een vermindering van warmteopname de enige dieetmethode is om levensduur te verhogen of of ALS zonder warmtebeperking gunstige gevolgen eveneens zou kunnen hebben. Aldus, hoewel de warmtebeperking één belangrijk mechanisme dat aan de gevolgen van verschillend DR. regimes voor levensduur en ziektegevoeligheid ten grondslag ligt is, minstens kunnen sommige gunstige gevolgen van DR. regimes uit een mechanisme buiten een algemene vermindering van calorieopname voortvloeien. Één dergelijk mogelijk mechanisme is stimulatie van cellulaire spanning-weerstand wegen, die sterk door ALS regime veroorzaakt worden dat in deze studie wordt gebruikt (7, 8, 14).
Een verenigbare hormonale reactie op een daling van voedselopname in knaagdieren, nonhuman primaten, en mensen (30, 31) is een vermindering van insulineniveaus en een verhoging van insulinegevoeligheid. Wij vonden dat muizen worden onderworpen die aan INDIEN de tentoongestelde dalingen van serumniveaus van glucose en insuline op niveaus bij of onder die in muizen dagelijks maar met een 40% vermindering van warmteopname voedden. De capaciteit van ALS om het vasten te veranderen de niveaus van insuline en glucose van algemene warmteopname onafhankelijk waren. Men heeft voorgesteld dat sommige gunstige gevolgen van DR. uit verminderde niveaus van de bloedglucose (die in tijd worden geïntegreerdi) (2) voortvloeien. De niveaus van de glucose in het bloed, die in tijd worden geïntegreerd, zijn gestipuleerd om tot hoge niveaus van nonenzymatic glycation te leiden, een vorm van eiwitschade. De hogere brandstofbeschikbaarheid kan ook tot een verhoogde frequentie van mitochondrial ademhaling staat-vier, met voortvloeiende stijgingen van de reactieve productie van zuurstofsoorten van de mitochondrial ademhalingsketting leiden. DR. is getoond om oxyradical productie te beïnvloeden en (2) en nonenzymatic glycation (32) te beschadigen. De huidige bevindingen zijn verenigbaar met een rol voor glucose in de gunstige gevolgen van ALS, omdat de dieren een groot deel van hun levensduur in een gevaste staat besteden. Nochtans, zou men kunnen voorspellen dat op het voeden dagen, wanneer ALS de muizenkloof op voedsel, hun niveaus van oxyradical productie en glycation veel hoger is dan in muizen op het regime LDF. Blijkbaar, het beperken resulteert de periodes van hoge warmteopname aan een beperkt tijdvenster met lange tussenliggende periodes van het vasten in aanpassingsreacties die niet voorkomen wanneer de maaltijd frequenter is. De vorige studies hebben aangetoond dat er grote veranderingen in ademhalingsquotiënt zijn aangezien de beperkte dieren zich van opgenomen aan opgeslagen brandstof bewegen (33). Het kan zijn dat de afwisselende periodes van anabolism en katabolisme een mechanistische rol in het teweegbrengen van verhogingen van cellulaire spanningsweerstand en de reparatie van beschadigde biomoleculen of cellen spelen. De recente bevindingen stellen voor dat veel van de gunstige gevolgen van ALS uit een cellulaire spanningsreactie kan voortvloeien die door de gevaste staat wordt veroorzaakt. Bijvoorbeeld, toonde men dat de niveaus van spanningsproteïne chaperones (8, 34) en neurotrophic factoren (35) in ratten en muizen die op een als-Voedt regime worden gehandhaafd worden verhoogd. De superieure neuroprotective doeltreffendheid van INDIEN vergeleken met voeden LDF gedocumenteerd in deze studie is verenigbaar met verhoging van cellulaire spanningsweerstand die uit de spanning verbonden aan het vasten eerder dan een algemene vermindering van warmteopname voortvloeit.
Interessant, hoewel ALS en LDF DR. regimes gelijkaardige gevolgen voor insuline en glucoseniveaus had, zij verschillende gevolgen voor serum igf-1 niveaus worden verhoogd (die met ALS maar die met LDF zijn verminderd) en serum - hydroxybutyrate niveaus hadden worden verhoogd (die met ALS maar die met LDF zijn verminderd). Verminderde niveaus igf-1 zijn voorgesteld om tot het beschermende effect van DR. tegen carcinogenese (36) bij te dragen. Nochtans, ALS ook tegen de tumorgroei (37, 38) beschermt, voorstellend dat de extra mechanismen in dit gunstige effect van doeltreffend moeten zijn ALS. Van bijzonder belang met betrekking tot het cytoprotective effect van ALS de grote verhoging van de niveaus van - hydroxybutyrate was, gebruikte een vet-afgeleide brandstof wanneer de koolhydraatlevering beperkt. Het is goed - geweten dat het gebruik van deze brandstoffen in de vastende staat in diverse weefsels met inbegrip van de hersenen stijgt (39). Omdat muizen op ALS het regime a great deal meer dan muizen op het regime weegt LDF zij grotere vetreserves en een grotere ketogenic reactie kunnen hebben dan dat van muizen LDF. Deze verschuiving naar ketogenesis kan een directe rol in de cytoprotective gevolgen van spelen ALS, omdat men heeft gerapporteerd dat de ratten voedden een ketogenic dieettentoongesteld voorwerp weerstand tegen beslagleggingen verhoogde (25), en dat - hydroxybutyrate beschermt neuronen in knaagdiermodellen van de ziekten van Alzheimer en van Parkinson (27). Ketogenic diëten worden voorgeschreven voor sommige patiënten met epilepsie (26) en in verscheidene populaire gewicht-verlies programma's ook uitgevoerd (40, 41). De bevindingen van deze studie stellen voor dat ALS gezondheid en cellulaire weerstand tegen ziekte kan verbeteren zelfs als de het vasten periode door een periode van het te veel eten wordt gevolgd dusdanig dat de algemene warmteopname niet is verminderd.
De capaciteit van beide ALS en de paradigma's LDF om spanningsweerstand te verbeteren en levensduur uit te breiden een nuttig hulpmiddel verstrekt om het mechanisme te onderscheiden waardoor DR. zijn effect uitoefent. Als een verandering zoals een veranderd hormoonniveau wordt voorgesteld om een fundamentele mechanistische rol te spelen, zou het in antwoord op beide het voeden regimes moeten voorkomen. De vergelijking van de twee paradigma's biedt zo mogelijkheden om de mechanismen te onderscheiden die aan de modulatie van het verouderen tarief ten grondslag liggen door Dr.
Het verouderen verwijst naar de biologische veranderingen die tijdens een leven voorkomen dat in verminderde weerstand tegen spanning, verhoogde kwetsbaarheid aan ziekte, en een verhoogde waarschijnlijkheid van dood resulteert. Het tarief waaraan het verouderen voorkomt is species-specific, voorstellend een sterke genetische invloed. De enige milieuvariabele die is getoond om het tarief duidelijk te beïnvloeden om in een brede waaier van soorten te verouderen is warmteopname: Beperkend voedselopname tot een niveau onder dat die verbruikte vrijwillig resultaten in een daling van het tarief om te verouderen en een verhoging van gemiddelde en maximumlevensduur zou zijn (1, 2). De dieet beperking (DR.) vermindert kankervorming (3, 4) en nierziekte (5) en verhoogt de weerstand van neuronen tegen dysfunctie en degeneratie in experimentele modellen van de ziekten van Alzheimer en van Parkinson evenals slag (6-9). Twee is verschillend DR. paradigma's efficiënt in stijgende levensduur en ziekteweerstand in ratten en muizen gebleken. In één paradigma worden de dieren verstrekt een dagelijkse voedseltoewijzing die typisch 30-40% minder dan consumptie de van advertentielibitum (AL) van een controlebevolking is; dit beperkte dagelijks het voeden (LDF) paradigma impliceert een gecontroleerde warmtebeperking en een overeenkomstige vermindering van lichaamsgewicht. In het tweede paradigma worden de dieren onderworpen aan het intermitterende (afwisselend-dag) vasten (ALS), die in rattenresultaten in verminderde voedselopname meer dan tijd en verminderd lichaamsgewicht (10).
Het beperken van warmteopname brengt de beperkte bevolking ertoe om proportioneel te wegen minder dan de aL-Gevoede groep. De gewichtsvermindering typisch overschrijdt namelijk lichtjes de graad van voedselbeperking, zodat de voedselopname per gram lichaamsgewicht constant om lichtjes hoger in dieren LDF dan in hun aL-Gevoede tegenhangers (11) wordt gemeld te zijn. De ratten en de muizen verliezen gewoonlijk gewicht wanneer gehandhaafd op ALS regime, hoewel sommige spanningen zoals muizen C57BL/6 weinig of geen gewicht (12) kunnen verliezen. Beide ALS en de paradigma's LDF om in dramatische verhogingen worden gemeld te resulteren van levensduur in vergelijking met aL-Gevoede dieren (13), maar weinig anders zijn gekend betreffende de gelijkenissen en de verschillen in hun gevolgen.
Het schijnt redelijk om te veronderstellen dat zowel LDF en ALS de paradigma's van DR. levensduur door een gemeenschappelijk mechanisme uitbreiden. Om inzicht in de aard van het onderliggende mechanisme te bereiken, vergeleken wij de gevolgen van LDF en ALS diëten voor verscheidene parameters die zijn gestipuleerd om een rol in de beschermende gevolgen van DR. met inbegrip van lichaamsgewicht, voedselopname, en het vasten niveaus van seruminsuline, glucose, en insuline-als de groeifactor 1 (igf-1) te spelen. Bovendien hebben de recente studies aangetoond dat ratten en muizen die op worden gehandhaafd ALS het regimetentoongestelde voorwerp weerstand van neuronen in hun hersenen tot beledigingen relevant voor de pathogenese van verscheidene verschillende menselijke neurologische wanorde met inbegrip van toevallen en slag verhoogde (6, 8, 14). Wij voerden daarom een experiment uit om te bepalen of LDF en ALS diëten gelijkaardige gunstige gevolgen voor neuronen in de hersenen uitoefent.
….
Resultaten en Bespreking
Tegen eind deze studie, de mannelijke muizen worden onderworpen C57BL/6 die aan ALS de zelfde hoeveelheid voedsel tijdens een 48 h hoofdzakelijk periode zoals verbruikten die gevoede AL. Op de dagen hadden zij toegang tot voedsel, ALS de muizen ruwweg tweemaal zo veel aten zoals de muizen gevoed AL (Fig. 1a). De muizen op het regime LDF verbruikten zoals voorzien 40% minder voedsel: dit werd weerspiegeld in hun lichaamsgewicht, dat 49% lager was dan die van de aL-Gevoede groep. In tegenstelling, aan het eind van de studie het lichaamsgewicht muizen dat op wordt gehandhaafd ALS het dieet of PF op een dagelijkse basis slechts lichtjes onder die van de aL-Gevoede groep was (Fig. 1B). Een prominente fysiologische verandering die in zoogdieren voorkomt die op ver*minderen-caloriediëten worden gehandhaafd is verhoogde insulinegevoeligheid, die vaak in verminderde het vasten plasmaniveaus van glucose en insuline wordt weerspiegeld (17). Het vasten de serumconcentraties van glucose en insuline in muizen gevoed AL in de huidige studie namen het gemiddelde van 150 mg/dl en 3.400 pg/ml, respectievelijk (Fig. 2 a en
. De concentraties van glucose en insuline waren beduidend verminderd, aan gelijkaardige bedragen, in muizen die op of LDF worden gehandhaafd of ALS regimes met glucose en insulineconcentraties die aan 100 mg/dl en 700-1.100 pg/ml dalen, respectievelijk (Fig. 2). Dat worden de gelijkaardige veranderingen binnen gezien OF en de groepen LDF in de huidige studie stelt voor dat ondanks een algemene calorie de opname gelijkend op muizen AL voedde, ALS gelijkaardige gevolgen bij het doorgeven van glucose en insulineniveaus heeft.De niveaus van het doorgeven van igf-1 waren verminderd in muizen op het dieet LDF maar stegen in muizen op ALS dieet (Fig. 2c). Deze bevindingen zijn van aanzienlijk belang gezien bewijsmateriaal dat de insuline signalerende weg met levensduur in een verscheidenheid van soorten verbonden is (18), en dat niveaus igf-1 in knaagdieren op calorie-beperkte diëten worden verminderd (19). Omdat muizen op ALS het regime niet calorie-beperkt, het verschil in niveaus igf-1 tussen was ALS en de groepen LDF een verschil op de manieren waarin ALS voorstelt en de warmtebeperking het de groeihormoon (GH) - igf-1 as en insuline signalerende wegen beïnvloedt. Omdat de insulineniveaus binnen waren verminderd ALS de muizen op niveaus nog lager dan in muizen LDF, deze regimes van twee DR een scheiding in de mechanismen openbaren igf-1 regelen en insulineniveaus die. Transgenic ratten met verminderde niveaus van GH stellen een transgen dose-dependent vermindering van niveaus van igf-1 tentoon; de ratten met een gematigde vermindering van niveaus igf-1 leven langer, terwijl die met een grotere daling van niveaus igf-1 een verminderde levensduur hebben (20). De laatstgenoemde resultaten stellen voor dat er een optimaal niveau van de GH-igf-1 as is om overleving in zoogdieren te maximaliseren. Met betrekking tot de neuroprotective gevolgen van ALS (zie hieronder gegevens en refs. 6-9), hebben de studies gerapporteerd dat igf-1 die in experimentele modellen van neurodegenerative wanorde signaleert neuroprotective is (21, 22). Het zal van aanzienlijk belang daarom de mechanismen moeten bepalen waardoor LDF en ALS niveaus beïnvloedt igf-1 en insuline die differentially signaleren en hoe deze veranderingen energiemetabolisme, levensduur, en ziekteweerstand beïnvloeden.
Het vasten is gekend om in een verhoogde productie van ketonorganismen te resulteren, die als energiebron (23, 24) kan worden gebruikt en gekend is om sommige beschermende gevolgen met inbegrip van neuroprotection en weerstand tegen toevallen (25-27) te verstrekken. Wij maten daarom serumniveaus van - hydroxybutyrate snel na nachtelijk in muizen die op AL, LDF, en ALS diëten waren gehandhaafd. De muizen op ALS het dieet een 2 vouwenverhoging van de het vasten serumconcentratie van - hydroxybutyrate vergelijkbaar geweest met muizen tentoonstelde voedden AL (Fig. tweede). In tegenstelling, - hydroxybutyrate was de concentratie van muizen op het dieet LDF verminderd vergeleken met gevoede muizen AL.
Wanneer het excitotoxin kainic zuur (Ka) in het dorsale zeepaardje van muizen wordt ingespoten veroorzaakt het beslagleggingen en schade aan pyramidal neuronen in gebieden CA3 en CA1 (14). Ka werd ingespoten in het dorsale zeepaardje van muizen dat 24 weken op AL, LDF, en ALS diëten was gehandhaafd. Alle muizen stelden beslagleggingen van gelijkaardige omvang en duur (getoonde niet gegevens) tentoon. De muizen werden gedood 24 h na het beleid van Ka, werden de weefselsecties van hun hersenen bevlekt met cresylviooltje, en de aantallen neuronen in gebieden CA3 en CA1 van elk zeepaardje werden geteld. Ka veroorzaakte een duidelijk verlies van CA3 en CA1 de neuronen in muizen voedden AL. Zoals verwacht, degenereerden vele die neuronen in gebieden CA3 en CA1 van het zeepaardje met Ka wordt ingespoten (Fig. 3). Er was een significante verhoging van de overleving van CA3 en CA1 neuronen in ALS de muizen die met muizen worden vergeleken AL voedden (Fig. 3). LDF beschermde ook de CA1 neuronen, alhoewel aan een kleiner bedrag dan ALS, maar CA3 geen neuronen tegen Ka-Veroorzaakte schade beschermde. Interessant, de muizen PF aan ALS de groep ook een verhoogde weerstand van CA1 neuronen tegen Ka-Veroorzaakte schade met betrekking tot of aL-Gevoed of muizen LDF tentoonstelde. Het belangrijkste verschil tussen de aL-Gevoede en PF groepen is dat de laatstgenoemden in de studie vroeg zeer lichtjes beperkt waren (10%). Dit kan impliceren dat er een optimaal niveau van beperking voor neuroprotective gevolgen, een hypothese is die verdere studie zou vereisen te verifiëren. De 10% beperking in voedselopname van muizen op ALS het regime van de verschillen tussen aL-Gevoede en PF muizen kan rekenschap geven en ook een factor in de gevolgen van kan zijn ALS op sommige fysiologische parameters in deze studie.
Een vorige studie vergeleek de gevolgen van LDF en ALS op levensduur in mannelijke muizen C57BL/6, met de regimes van twee DR resulterend in gelijkaardige levensduuruitbreiding ondanks een duidelijk verschil in lichaamsgewicht tussen de twee groepen (13). Nochtans, werd de voedselopname niet bepaald, en men veronderstelde dat het verschil in lichaamsgewicht aan één of andere factor buiten warmteopname toe te schrijven was. De huidige studie stelt vast dat het de capaciteit van deze spanning van muizen aan kloof op dagen is wanneer het voedsel wordt verstrekt dat hen toestaat om bijna AL lichaamsgewicht te handhaven wanneer gevoed elke andere dag, en zij vermijden daardoor een calorietekort op lange termijn. Dat ALS voeden efficiënter was dan of LDF of PF in het beschermen van neuronen tegen Ka-Veroorzaakte schade aantonen dat het als-Voedt programma zelf neuroprotective onafhankelijke van algemene warmteopname is. In een studie van F344 ratten Masoro et al. (28) vond dat wanneer de calorieën uitdrukkelijk worden beperkt tot 60% van de AL opname, het veranderen van maaltijdfrequentie binnen een 24 hperiode noch afschaft noch het effect van de netto warmtebeperking op levensduur verbetert. Hoewel het leveren van bewijs dat de maaltijdfrequentie niet de capaciteit van warmtebeperking verandert om levensduur uit te breiden, dat de studie geen conclusie over de vraag of toestond ALS levensduuronafhankelijke van algemene calorieopname kan verhogen. De huidige studie suggereert dat bij gebrek aan expliciete beperking, het vasten een rol in minstens enkele gevolgen van Dr. kan spelen.
Omdat wij geen levensduur in deze studie bepaalden, kunnen wij besluiten niet met zekerheid dat ALS gebruikte het regime levensduur zou uitbreiden. Nochtans, stelde een vorige studie een leven-spanwijdte-zichuitbreidend effect van identiek vast ALS regime in de identieke spanning van muizen (12). Voorts toonde een recente studie van muizen met vet weefsel-selectieve verstoring van het gen van de insulinereceptor aan dat de levensduur van muizen zonder een vermindering van calorieopname (29) kan worden verhoogd. De nieuwe gegevens van dit en andere laboratoria steunen daarom toekomstige studies om te bepalen of een vermindering van warmteopname de enige dieetmethode is om levensduur te verhogen of of ALS zonder warmtebeperking gunstige gevolgen eveneens zou kunnen hebben. Aldus, hoewel de warmtebeperking één belangrijk mechanisme dat aan de gevolgen van verschillend DR. regimes voor levensduur en ziektegevoeligheid ten grondslag ligt is, minstens kunnen sommige gunstige gevolgen van DR. regimes uit een mechanisme buiten een algemene vermindering van calorieopname voortvloeien. Één dergelijk mogelijk mechanisme is stimulatie van cellulaire spanning-weerstand wegen, die sterk door ALS regime veroorzaakt worden dat in deze studie wordt gebruikt (7, 8, 14).
Een verenigbare hormonale reactie op een daling van voedselopname in knaagdieren, nonhuman primaten, en mensen (30, 31) is een vermindering van insulineniveaus en een verhoging van insulinegevoeligheid. Wij vonden dat muizen worden onderworpen die aan INDIEN de tentoongestelde dalingen van serumniveaus van glucose en insuline op niveaus bij of onder die in muizen dagelijks maar met een 40% vermindering van warmteopname voedden. De capaciteit van ALS om het vasten te veranderen de niveaus van insuline en glucose van algemene warmteopname onafhankelijk waren. Men heeft voorgesteld dat sommige gunstige gevolgen van DR. uit verminderde niveaus van de bloedglucose (die in tijd worden geïntegreerdi) (2) voortvloeien. De niveaus van de glucose in het bloed, die in tijd worden geïntegreerd, zijn gestipuleerd om tot hoge niveaus van nonenzymatic glycation te leiden, een vorm van eiwitschade. De hogere brandstofbeschikbaarheid kan ook tot een verhoogde frequentie van mitochondrial ademhaling staat-vier, met voortvloeiende stijgingen van de reactieve productie van zuurstofsoorten van de mitochondrial ademhalingsketting leiden. DR. is getoond om oxyradical productie te beïnvloeden en (2) en nonenzymatic glycation (32) te beschadigen. De huidige bevindingen zijn verenigbaar met een rol voor glucose in de gunstige gevolgen van ALS, omdat de dieren een groot deel van hun levensduur in een gevaste staat besteden. Nochtans, zou men kunnen voorspellen dat op het voeden dagen, wanneer ALS de muizenkloof op voedsel, hun niveaus van oxyradical productie en glycation veel hoger is dan in muizen op het regime LDF. Blijkbaar, het beperken resulteert de periodes van hoge warmteopname aan een beperkt tijdvenster met lange tussenliggende periodes van het vasten in aanpassingsreacties die niet voorkomen wanneer de maaltijd frequenter is. De vorige studies hebben aangetoond dat er grote veranderingen in ademhalingsquotiënt zijn aangezien de beperkte dieren zich van opgenomen aan opgeslagen brandstof bewegen (33). Het kan zijn dat de afwisselende periodes van anabolism en katabolisme een mechanistische rol in het teweegbrengen van verhogingen van cellulaire spanningsweerstand en de reparatie van beschadigde biomoleculen of cellen spelen. De recente bevindingen stellen voor dat veel van de gunstige gevolgen van ALS uit een cellulaire spanningsreactie kan voortvloeien die door de gevaste staat wordt veroorzaakt. Bijvoorbeeld, toonde men dat de niveaus van spanningsproteïne chaperones (8, 34) en neurotrophic factoren (35) in ratten en muizen die op een als-Voedt regime worden gehandhaafd worden verhoogd. De superieure neuroprotective doeltreffendheid van INDIEN vergeleken met voeden LDF gedocumenteerd in deze studie is verenigbaar met verhoging van cellulaire spanningsweerstand die uit de spanning verbonden aan het vasten eerder dan een algemene vermindering van warmteopname voortvloeit.
Interessant, hoewel ALS en LDF DR. regimes gelijkaardige gevolgen voor insuline en glucoseniveaus had, zij verschillende gevolgen voor serum igf-1 niveaus worden verhoogd (die met ALS maar die met LDF zijn verminderd) en serum - hydroxybutyrate niveaus hadden worden verhoogd (die met ALS maar die met LDF zijn verminderd). Verminderde niveaus igf-1 zijn voorgesteld om tot het beschermende effect van DR. tegen carcinogenese (36) bij te dragen. Nochtans, ALS ook tegen de tumorgroei (37, 38) beschermt, voorstellend dat de extra mechanismen in dit gunstige effect van doeltreffend moeten zijn ALS. Van bijzonder belang met betrekking tot het cytoprotective effect van ALS de grote verhoging van de niveaus van - hydroxybutyrate was, gebruikte een vet-afgeleide brandstof wanneer de koolhydraatlevering beperkt. Het is goed - geweten dat het gebruik van deze brandstoffen in de vastende staat in diverse weefsels met inbegrip van de hersenen stijgt (39). Omdat muizen op ALS het regime a great deal meer dan muizen op het regime weegt LDF zij grotere vetreserves en een grotere ketogenic reactie kunnen hebben dan dat van muizen LDF. Deze verschuiving naar ketogenesis kan een directe rol in de cytoprotective gevolgen van spelen ALS, omdat men heeft gerapporteerd dat de ratten voedden een ketogenic dieettentoongesteld voorwerp weerstand tegen beslagleggingen verhoogde (25), en dat - hydroxybutyrate beschermt neuronen in knaagdiermodellen van de ziekten van Alzheimer en van Parkinson (27). Ketogenic diëten worden voorgeschreven voor sommige patiënten met epilepsie (26) en in verscheidene populaire gewicht-verlies programma's ook uitgevoerd (40, 41). De bevindingen van deze studie stellen voor dat ALS gezondheid en cellulaire weerstand tegen ziekte kan verbeteren zelfs als de het vasten periode door een periode van het te veel eten wordt gevolgd dusdanig dat de algemene warmteopname niet is verminderd.
De capaciteit van beide ALS en de paradigma's LDF om spanningsweerstand te verbeteren en levensduur uit te breiden een nuttig hulpmiddel verstrekt om het mechanisme te onderscheiden waardoor DR. zijn effect uitoefent. Als een verandering zoals een veranderd hormoonniveau wordt voorgesteld om een fundamentele mechanistische rol te spelen, zou het in antwoord op beide het voeden regimes moeten voorkomen. De vergelijking van de twee paradigma's biedt zo mogelijkheden om de mechanismen te onderscheiden die aan de modulatie van het verouderen tarief ten grondslag liggen door Dr.
Van: Natl Acad Sc.i van Proc de V.S. 2003 13 Mei; 100 (10): 6216-20. Van Epub 2003 30 April. Het intermitterende vasten scheidt gunstige gevolgen van dieetbeperking voor glucosemetabolisme en neuronenweerstand tegen verwonding van calorieopname. Anson RM, Guo Z, DE Cabo R, Iyun T, Rios M, Hagepanos A, Ingram DK, Steeg MA, MP Mattson.
) Dit schijnt ook om Omega 3/6 voor het langere leven te steunen, aangezien Japs niet echte groot op cheeseburgers is.