я увидел антагонизм P2X7 P5P назад когда я начал использовать его для другой причины, но не смог понять чего прикосновенность была. смотрит как оно посредничает воспаление, согласно этому. по-видимому они хотят запатентовать пользу P5P обработать каждое воспалительное состояние известные, что укомплектоватьли личным составом. беседа о гоноре.
http://www.wipo.int/pctdb/en/wo.jsp?wo=200...mp;DISPLAY=DESCЦИТАТА
(WO/2006/136004) ИНГИБИТИРОВАНИЕ ЗАВИСИМЫХ ТРОП ATP-MEDIATED, P2X7 PYRIDOXAL-5-PHOSPHASTE И СМЕСЕЙ ВИТАМИНА ОТНЕСЕННЫХ B6
* Biblio. Данные
* Описание
* Заявки
* Национальный участок
* Извещения
* Документы
* Примечание: Текст OCR
примечание o: Текст основанный на автоматическое оптически
Процессы опознавания характера. Пожалуйста
используйте версию PDF для законных дел
ИНГИБИТИРОВАНИЕ ЗАВИСИМЫХ ТРОП ATP-MEDIATED, P2X7 PYRIDOXAL-5-PHOSPHATE И СМЕСЕЙ ВИТАМИНА ОТНЕСЕННЫХ B6
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА
Этот патент требует приоритет к заявке на патент 60/677.830 США временный, котор хранят 5-ого мая 2005, которую включают здесь в целом.
ПРЕДПОСЫЛКА
Увеличивая доказательство предлагает что существенное количество ATP может аккумулировать в внеклеточном космосе под разнообразие физиологопсихологическими и патофизиологическими условиями (Vassort, 2001, твердеет et al, 1994, Dubyak et al, 1993). Действуют, что на клетках через приемные устройства P2-purinergic вызывает ATP несколько различных реакций включая секретирование, chemotaxis, пролиферацию, активацию фактора транскрипции и цитотоксичность (Di Virigilio et al, 2001). В добавлении, ATP может также быть мощным профессиональный-apoptotic агентом посредничая свои влияния через специфическую активацию приемных устройств P2X7 (Apasov et al, 1995, Zoeteweij et al, 1996), одно из 7 известных приемных устройств P2- purinergic. Когда ATP связывает к приемным устройствам P2X7 он облегчает быстрый двухнаправленный поток катионов таким образом вызывая располяризацию, сброс давления Na + и градиенты K+, и массивнейший приток Ca2+. Furthermore, продолжаемое стимулирование приемных устройств P2X7 причиняет образование больших, неспецифичных пор, позволяющ проницаемости молекул до 800 Da через рекрутство определенного pore-forming moiety (Zanovello et al, 1990, Zheng et al, 1991, Surprenant et al, 1996).
Витамин B6 необходимое питательное вещество для здоровий человека. Метаболически активная форма витамина фосфат pyridoxal-5'- (P5P) и она включается как сомножитель в много ферментационно контролируемых реакций включая метаболизм аминокислоты, метаболизм глюкозы, синтез heme, синтез фосфолипида и
синтез нейротрансмиттера. Несколько диетических смесей могут действовать как прекурсор к P5P. Эти включают пиридоксин, пиридоксаль, пиридоксамин самого также, как P5P. Витамин B6 термине обычно ссылается к хлоргидрату пиридоксина по мере того как это наиболее обыкновеннообщ имеющееся имеющееся дополнение витамина B6. Однако, смеси витамина отнесенные B6 включают разнообразие известные аналоги, метаболиты, производные, или прекурсоры, как описано и обсужено ниже.
Несколько изучений показывали что P5P блокирует влияния внеклеточного ATP в нескольких различных типов ткани включая нерв вагуса сердца (те et al, 1999, CanAm Bioresearch, 2003) (Trezise et al, 1994), deferens vas (Trezise et al, 1994) и клетки ровной мышцы (LaI et al, 1993). Ранее опубликованные изучения показывали что P5P блокирует наведенный ATP приток кальция в свеже изолированных взрослых cardiomyocytes крысы (Wang et al, 1999, CanAm Bioresearch, 2003), и положительные интропные влияния ATP на изолированных перфузированных сердцах крысы (Wang et al, 1999, CanAm Bioresearch, 2003). В добавлении, несколько опубликованных изучений показывали что P5P блокирует ATP-связывать к сердечному sacrolemma (Wang et al, 1999), нерву вагуса (Trezise et al, 1994) и deferens vas (Trezise et al, 1994).
В настоящее время 7 известных P2 purinergic приемных устройств, P2X1, P2X2, P2X3, P2X4, P2X5, P2X6, и P2X7, которые знаны, что формируют heteromeric комплексы среди себя. Знаны, что действует ATP на P2X7. Однако, до теперь, не будет знано до какой степени каждое приемное устройство P2-purinergic повлияно на P5P или любыми другими смесями витамина отнесенными B6, и повлияны на ли приемные устройства P2-purinergic смесями витамина отнесенными B6 в различных образах. Было показаны, что имеет P5P некоторое влияние антагониста на приемных устройствах P2, например было найдены, что имеет приемное устройство P2X7, но значительно вид-зависимую изменчивость в своей мощи, которая поднимала вопросы эффективности и метод действия (Hibell, 2001). Влияние антагониста P5P на приемных устройствах P2X7 в настоящее время основа некоторой неопределенности, по мере того как это мутновато ли она конкурсное, необратимо, или частично реверзибельно антагонисты (Michel, 2000).
Высокорадиоактивно приемного устройства P2X7 находит, что быть вовлеченным в эпителиальном раке (Coutinho-Сильва et al, 2005), лейкове (Zhang et al, 2004), опухолях мозга (Guo et al, 2004), ушибе спинного мозга (Wang, 2004), туберкулезе (Mancino et al, 2001), болезни Альцгеймераа (Parvathenani et al, 2003), neurodegenerative заболеваниях вообще (LeFeuvre et al, 2002), autosomal рецессивное polycystic заболевание почки (Hillman et al, 2004), мочеизнурение, включая тип мочеизнурение i (Elliott и Higgins, 2004), рак простаты (Слейтер et al, 2004), osteoporosis, образование косточки и резорбция (Ke et al, 2003), ревматоидный артрит, рассеянный склероз, gravis myasthenia, заболевание Crohn, септический удар, и периодонтальная инфекция (Mϋhl et al., 2003).
Interleukin-1 (IL-I) важный воспалительный посредник произведенный в обилии активированными monocytes и макрофагами (Dinarello, 1996). Воспаление и реакция воспаления вовлечены в большом разнообразии заболеваний. Реакция воспаления, в свою очередь, может вызвать реакцию раны заживление. Однако, хроническое воспаление, или неуместная воспалительная реакция могут вести к образованию хронической раны. Хроническое воспаление может также вести к повреждению ткани через сверхнормальный отпуск реактивного вида кислорода. Неуместная воспалительная реакция может также вести к образованию гнойничка. Внутрирастительный воспалительный синдром реакции, как сепсис, происходит когда воспаление overwhelms весь организм. Воспаление органов было вовлечено в таких заболеваниях или разладах как аппендицит (воспаление приложения), arteritis (воспаление артерий), артрит (воспаление соединений), блефарит (воспаление век), бронхиолит
(воспаление бронхиолов), бронхит (воспаление бронхов), бурсит (воспаление bursa), cervicitis (воспаление cervix), cholangitis (воспаление желчи - трубопровод), холецистит (воспаление gallbladder), chorioamnionitis (воспаление амниотического sac), colitis (воспаление двоеточия), конюнктивит (воспаление конюнктивы), цистит (воспаление пузыря), dacryoadenitis (воспаление
слезовая железа), дерматит (воспаление кожи), dermatomyositis (воспаление кожи и мышц), энцефалит (воспаление мозга), эндокардит (воспаление эндокарда), endometritis (воспаление endometrium), энтерит (воспаление малого кишечника), энтероколит (воспаление малого и толстых кишок), эпикондилит (воспаление epicondyle), epididymitis (воспаление эпидидимиса), fasciitis (воспаление фасции), fibrositis (воспаление волосистой соединительной ткани), гастрит (воспаление живота), гастроэнтерит (воспаление живота и малого кишечника), воспаление десен (воспаление gingiva), гепатит (воспаление печенки), suppurativa hidradenitis (воспаление apocrine желез пота), ileitis (воспаление ileum), iritis (воспаление радужки), laryngitis (воспаление гортани), мастит (воспаление молочной железой), менингит (воспаление meninges), myelitis (воспаление спинного мозга), миокардит (воспаление миокарда), myositis (воспаление мышцы), нефрит
(воспаление почки), omphalitis (воспаление пуповины), oophoritis (воспаление завязей), орхит (воспаление тестикула), osteitis (воспаление косточки), otitis (воспаление уха), панкреатит (воспаление панкреаса), паротит (воспаление околоушной железы), перикардит (воспаление перикардия), перитонит (воспаление fo брюшина), фарингит (воспаление фаринкса), pleuritis (воспаление плевры), phlebitis (воспаление вен), пневмони/pneumonitis (воспаление легкй), proctitis (воспаление rectum), простатит (воспаление простаты), ринит (воспаление носовой подкладки), salpingitis (воспаление фаллопиевых пробок), синусит (воспаление sinus черепа), стоматит (воспаление рта), synovitis (воспаление synovial мембраны), tendonitis (воспаление сухожилия), тонзиллит (воспаление миндалин), uveitis (воспаление uvea), vaginitis (воспаление влагалищного mucosa), vasculitis (воспаление кровеносных сосудов или сосудов лимфы), и vulvitis (воспаление vulva).
Деятельность при IL-I биологическая выведена от отнесенного 2 но определенных полипептидов, lα IL- и iL-lβ (Dinarello, 1996 и 1998). Деятельность iL-lβ была сопоставлена к уровням ATP, как обсужено ниже. Интересно, было найдены, что вполне подавлено секретирование lipopolysaccharide/ATP-induced iL-lβ ex vivo в культурах крови полученных от мышей нокдауна P2X7, однако, отношение между P2X7 и iL-lβ бедно понято (Muhl, 2003).
Людское IL-I синтезировано как kDa 31 профессиональное-cytokine которое неправомочно для того чтобы связать к типу - 1 приемному устройству IL-I (Mosely et al, 1987). Для того чтобы приобрести деятельность, профессиональный-IL-lβ должен быть caspase-1 для того чтобы произвести kDa 17 карбоксильный terminus-выведенный полипептид (Thornberry et al, 1992; Ceretti et al, 1992). IL-lβ выпущен от monocytes и макрофагов через нетиповой выделительный механизм который не включает эндоплазменные ретикулум и комплекс Golgi (Rubartelli et al, 1990). Отпуск iL-lβ от клеток простимулированных для того чтобы произвести это cytokine вообще неработоспособный процесс. Большинство заново синтезированных молекул cytokine остает связанной клеткой and/or ухудшено (Hogquist et al, 1991; Perregaux et al, 1998; Подбородок et al, 1993). Для того чтобы повысить эффективное протеолитическое расщепление pro- iL-lβ и отпуск пептида kDa 17 возмужалого, cytokine-производя клетки необходимо обработать с стимулом секретирования как triphosphate аденозина (ATP; Perregaux et al, 1998; Laliberte et al, 1999; Grahames et al, 1999).
Был найдены, что заметно ускоряет ход внеклеточный ATP тарифа обрабатывать и отпуска iL-lβ в обоих monocytes и макрофагах которые были воспламенены с lipopolysaccharrides (LPS; Laliberte et al, 1999; Grahames et al, 1999; Perregaux et al, 1998). ATP навел изменения посредничан через активацию purinergic приемных устройств P2X7 (Grahames et al, 1999; Labassi et al, 2002), которое, в свою очередь, ускоряет ход обрабатывать и отпуска iL-lβ (Perregaux et al, 1992; Perregaux et al, 1994; Perregaux et al, 1998).
СВОДКА ВЫМЫСЛА
Присутствующий вымысел направлен к романной пользе для pyridoxal-5-phosphate (P5P).
Более в частности, присутствующий вымысел направлен к методу модуляции P2X7 состоя из управляющ терапевтически эффективным количеством P5P или фармацевтически приемлемым солью из этого к пациенту в потребности из этого.
Другой аспект присутствующего вымысла метод при котором терапевтически эффективное количество фосфата pyridoxal-5'- между 0.5 и 50 mg/kg веса тела.
Другой аспект присутствующего вымысла метод при котором терапевтически эффективное количество фосфата pyridoxal-5'- между 1 и 15 mg/kg веса тела.
Другой аспект присутствующего вымысла метод при котором пациент людск.
Другой аспект присутствующего вымысла метод при котором пациент имеет заболевание или метаболически разлад.
Другой аспект присутствующего вымысла метод при котором метаболически разлад эпителиальный рак, лейков, опухоль мозга, ушиб спинного мозга, туберкулез, болезнь Альцгеймераа, neurodegenerative заболевание, autosomal рецессивное polycystic заболевание почки, мочеизнурение, рак простаты, osteoporosis, аутоиммунное заболевание, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, gravis myasthenia, заболевание Crohn, септический удар, или периодонтальная инфекция.
Другой аспект присутствующего вымысла метод при котором аутоиммунное заболевание выбрано от erythematosis волчанки и ревматоидного артрита.
Другой аспект присутствующего вымысла метод при котором мочеизнурение тип мочеизнурение i.
Другой аспект присутствующего вымысла направлен к методу контролировать или посредничать реакцию воспаления состоя из управляющ терапевтически эффективным количеством P5P или фармацевтически приемлемым солью из этого к пациенту в потребности из этого.
Другой аспект присутствующего вымысла направлен к методу уменьшать или посредничать уровни iL-lβ в пациенте в потребности из этого состоя из управляющ терапевтически эффективным количеством P5P или фармацевтически приемлемым солью из этого к пациенту.
Другой аспект присутствующего вымысла метод при котором заболевание или метаболически разлад воспалительное заболевание или разлад.
Другой аспект присутствующего вымысла метод при котором заболевание или метаболически разлад заболевание или разлад, котор характеризует путем иметь уровни iL-lβ которые более высоки чем нормальный, или по месту или внутрирастительн.
Другой аспект присутствующего вымысла метод при котором воспалительное заболевание или разлад хроническая рана, хроническое воспаление, образование гнойничка, внутрирастительный воспалительный синдром реакции, включая сепсис, аппендицит, arteritis, артрит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, cervicitis, cholangitis, холецистит, chorioamnionitis, colitis, конюнктивит, цистит, dacryoadenitis, дерматит, dermatomyositis, энцефалит, эндокардит, endometritis, энтерит, энтероколит, эпикондилит, epididymitis, fasciitis, fibrositis, гастрит, гастроэнтерит, воспаление десен, гепатит, suppurativa hidradenitis, ileitis, iritis, laryngitis, мастит, менингит, myelitis, миокардит, myositis, нефрит, omphalitis, oophoritis, орхит, osteitis, otitis, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, pleuritis, phlebitis, пневмони/pneumonitis, proctitis, простатит, ринит, salpingitis, синусит, стоматит, synovitis, tendonitis, тонзиллит, uveitis, vaginitis, vasculitis, или vulvitis.
Другой аспект присутствующего вымысла метод при котором воспалительное заболевание или разлад одно специфически, котор характеризуют увеличенные уровни iL-lβ.
Такие заболевания или разлады включают воспалительное заболевание кишечника, язвенный colitis, заболевание Crohn, синдром Sjogren, размывание косточки, neuroinflammatory заболевания как заболевание болезни Альцгеймераа, Parkinson, и травматичный ушиб мозга, также, как периодонтальное заболевание.
Другой аспект присутствующего вымысла польза терапевтически эффективного количества P5P или фармацевтически приемлемого соли из этого для обработки или предохранения метаболически разлада выбранного от состоять из группы: эпителиальный рак, лейков, опухоль мозга, ушиб спинного мозга, туберкулез, болезнь Альцгеймераа, neurodegenerative заболевание, autosomal рецессивное polycystic заболевание почки, мочеизнурение, рак простаты, osteoporosis, аутоиммунное заболевание, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, gravis myasthenia, заболевание Crohn, септический удар, и периодонтальная инфекция.
Другой аспект присутствующего вымысла польза терапевтически эффективного количества P5P или фармацевтически приемлемого соли из этого для обработки или предохранения воспалительного заболевания или разлада выбранных от состоять из группы: хроническая рана, хроническое воспаление, образование гнойничка, внутрирастительный воспалительный синдром реакции, включая сепсис, аппендицит, arteritis, артрит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, cervicitis, cholangitis, холецистит, chorioamnionitis, colitis, конюнктивит, цистит, dacryoadenitis, дерматит, dermatomyositis, энцефалит, эндокардит, endometritis, энтерит, энтероколит, эпикондилит, epididymitis, fasciitis, fibrositis, гастрит, гастроэнтерит, воспаление десен, гепатит, suppurativa hidradenitis, ileitis, iritis, laryngitis, мастит, менингит, myelitis, миокардит, myositis, нефрит, omphalitis, oophoritis, орхит, osteitis, otitis, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, pleuritis, phlebitis, пневмони/pneumonitis, proctitis, простатит, ринит, salpingitis, синусит, стоматит, synovitis, tendonitis, тонзиллит, uveitis, vaginitis, vasculitis, или vulvitis.
Другой аспект присутствующего вымысла польза терапевтически эффективного количества P5P или фармацевтически приемлемого соли из этого для обработки или
предохранение воспалительного заболевания, котор характеризуют более высоко чем нормальные уровни iL-lβ выбранные от заболевания кишечника группы состоя из воспалительного, язвенного colitis, заболевания Crohn, синдрома Sjogren, размывания косточки, neuroinflammatory заболеваний (как заболевание болезни Альцгеймераа, Parkinson, и травматичный ушиб мозга), и периодонтального заболевания.
Другой аспект присутствующего вымысла польза при котором терапевтически эффективное количество фосфата pyridoxal-5'- между 0.5 и 50 mg/kg веса тела.
Другой аспект присутствующего вымысла польза при котором терапевтически эффективное количество фосфата pyridoxal-5'- между 1 и 15 mg/kg веса тела.
Другой аспект присутствующего вымысла набор состоя из P5P и инструкций для пользы этих же для обработки заболевания или разлада описываемый выше.
Другой аспект присутствующего вымысла польза P5P в подготовке medicament для обработки любых заболеваний или разладов описываемый выше.
КРАТКО ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На диаграмму 1 показано выживаемость клетки в клетках родителя HEK 293 обработанных с меняя концентрацией ATP.
На диаграмму 2 показано выживаемость клетки в клетках HEK 293 стабилизированно выражая крысу P2X7, обработанную с меняя концентрацией ATP.
На диаграмму 3 показано выживаемость клетки в клетках родителя HEK 293, обработанных с 2μM из ATP 30 минут следуя за обработкой с меняя концентрацией P5P.
На диаграмму 4 показано выживаемость клетки в клетках HEK 293 стабилизированно выражая крысу P2X7, обработанную с 0.4 μM ATP 30 минут следуя за обработкой с меняя концентрацией P5P.
На диаграмму 5 показано влияние различной концентрации пиридоксина (0, 0.5, 1.5, 5, 15, 50, μM 150) на ATP (5 mM) наведенный обрабатывать и отпуск IL-1β от PMA/простимулированных LPS клеток THP-1.
На диаграмму 6 показано влияние различной концентрации фосфата пиридоксина (0, 0.5, 1.5, 5, 15, 50, μM 150) на обрабатывать β IL-1 ATP (5 mM) наведенный и отпуска от PMA/простимулированных LPS клеток THP-1.
На диаграмму 7 показано влияние различной концентрации пиридоксаля (0, 0.5, 1.5, 5, 15, 50, μM 150) на обрабатывать β IL-1 ATP (5 mM) наведенный и отпуска от PMA/простимулированных LPS клеток THP- 1.
На диаграмму 8 показано влияние различной концентрации фосфата пиридоксаля (0, 0.5, 1.5, 5, 15, 50, μM 150) на ATP (5 mM) наведенный обрабатывать и отпуск IL-1β от PMA/простимулированных LPS клеток THP-1.
На диаграмму 9 показано влияние различной концентрации пиридоксамина (0, 0.5, 1.5, 5, 15, 50, μM 150) на обрабатывать β IL-1 ATP (5 mM) наведенный и отпуска от PMA/простимулированных LPS клеток THP-1.
На диаграмму 10 показано влияние различной концентрации фосфата пиридоксамина (0, 0.5, 1.5, 5, 15, 50, μM 150) на обрабатывать β IL-1 ATP (5 mM) наведенный и отпуска от PMA/простимулированных LPS клеток THP-1.
ОПИСАНИЕ ВЫМЫСЛА
Присутствующий изобретатель показывал что P5P действует как антагонист приемного устройства P2-purinergic. Furthermore, присутствующий изобретатель теперь показывал что P5P действует как эффективный антагонист приемного устройства P2X7.
Присутствующий изобретатель также находил что P5P действует как и АБС битор отпуска iL-lβ или выражения. Удивительно, присутствующий изобретатель также находил что эта деятельность при ингибитирования iL-lβ нет характеристики другого отнесенного витамина B6 смешивает, как пиридоксаль, пиридоксамин, и подобие, и кажется, что будет уникально к P5P.
Как использовано здесь, «витамин B6 отнес смесь», значит любые прекурсор, метаболит, производный, или аналог витамина B6 из этого. Примеры смесей витамина отнесенных B6 включают но не ограничены к pyridoxal-5-phosphate (P5P), пиридоксалю, пиридоксину, фосфату пиридоксина, пиридоксамину, и фосфату пиридоксамина.
Вымысел также включает фармацевтически приемлемые соли смесей вымысла. Смеси вымысла способны формировать оба фармацевтически приемлемое кисловочное добавление and/or низкопробные соли. Фармацевтически приемлемые соли кисловочному добавлению смесей вымысла включают соли выведенные от нетоксических неорганических кислот как хлористоводородное, азотоводородное, фосфорное, серное, бромоводородное, hydriodic, плавиковое, фосфористое, и подобие, так же, как соли выведенные от нетоксических органических кислот, как алифатические карбоксильные кислоты mono- и di-, фенилов-заменили alkanoic кислоты, окси alkanoic кислоты, alkanedioic кислоты, ароматичные кислоты, алифатическо и ароматичные сульфоновые кислоты, etc. такие соли таким образом включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, monohydrogenphosphate, dihydrogenphosphate, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, trifluoroacetate, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, malonate, сукцинат, suberate, sebacate,
фумарат, maleate, mandelate, бензоат, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, фталат, benzenesulfonate, toluenesulfonate, phenylacetate, цитрат, лактат, maleate, тартрат, methanesulfonate, и подобие. Также предусмотрены соли аминокислот как arginate и подобие и клюконат, galacturonate, n-methyl glucamine, etc. (см. Berge et al, 1977). Соли термине «фармацевтически приемлемые» также включают все фармацевтически приемлемые низкопробные соли соли включая, но не ограничено к, амина, соли амина trialkyl и подобие. Такие соли могут быть сформированы довольно охотно теми умелый в искусстве используя стандартные методы.
Соли кисловочному добавлению основных смесей подготовлены путем контактировать свободную низкопробную форму с достаточным количеством пожеланной кислоты для того чтобы произвести соль в обычном образе. Свободная низкопробная форма может быть регенерирована путем контактировать форму соли с основанием и изолировать свободное основание в обычном образе. Свободные низкопробные формы отличают от их соответственно форм соли несколько в некоторых физических свойствах как растворимость в приполюсных растворителях, но в противном случае соли соответствующи к их соответственно свободному основанию для присутствующего вымысла. Низкопробные соли сформированы с металлами или аминами, как алкали и щелочноземельные металлы или органические амины. Примеры металлов используемых как катионы включают, но не ограничены к, натрий, калий, магний, и кальций. Примеры соответствующих аминов n, dibenzylethylenediamine N'-, chloroprocaine, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-methylglucamine, и прокаин.
Некоторые из смесей описанных здесь содержат одни или больше несимметричные центры и это может дать повышение к энантиомерам, disasteriomers, и другим stereroisomeric формам которые могут быть определены оперируя понятиями абсолютной стереохимии как ® - или (s) -. Значены, что включает присутствующий вымысел все такие возможные diasteriomers и энантиомеры также, как их рацемические и оптически чисто формы. Оптически активное ® - и (s) - изомеры может быть подготовлено используя хиральные synthons или хиральные реагенты, или разрешено используя обычные методы. Когда смеси описанные здесь содержат olefinic двойные связи
или другие центры геометрической симметрии, и если определено в противном случае, не предназначено что смеси включают и геометрические изомеры e и a. Также все tautomeric формы предназначены быть включенным.
Хотя возможно для смеси соответствующей для пользы в методах вымысла быть управленным самостоятельно в форме дозировки блока, предпочтительно смесь управлена в примеси как фармацевтический состав соответствующий для пользы в методах вымысла. Фармацевтический состав состоит из фармацевтически приемлемой несущей и смеси. Фармацевтически приемлемая несущая включает, но не ограничена к, физиологопсихологическое saline, звонари, фосфат амортизированное saline, и другие несущие известные в составах ART фармацевтических могут также включить добавки, например, стабилизаторы, противостарители, colorants, excipients, связыватели, загустки, разметывая агенты, улушители readsorpotion, буфера, сурфактанты, предохранители, эмульсоры, isotonizing агенты, и разжижители. Фармацевтически приемлемые несущие и добавки выбраны таким что уменьшены побочные эффекты от фармацевтической смеси и не отменено или не заблокировано представление смеси до степени что обработка недействительна.
Методы подготовлять фармацевтические составы содержа фармацевтически приемлемую несущую и смесь соответствующие для пользы в методах вымысла знаны к тому из искусства в ART. Все методы могут включить шаг приносить смесь в сотрудничестве с несущей и добавками. Вообще, образования подготовлены равномерно и плотно приносящ смесь вымысла в ассоциацию с жидкостной несущей или тонко распыленный твердой несущей или и, и после этого, если необходимо, формирующ продукт в пожеланную форму дозировки блока.
Врач или ветеринар обычного искусства могут охотно определить вопрос который или может терпеть от положения заболеванием которое смогло вовлечь зависимые тропы P2X7 как P2X7 зависимое apoptosis, реакция воспаления, или
увеличенные внеклеточные уровни iL-lβ. Независимо от выбранной трассы администрации, P5P или фармацевтически приемлемое соль из этого можно сформулировать в фармацевтически приемлемые формы дозировки блока обычными методами известными к фармацевтическому ART. Эффективное но нетоксическое количество смеси можно использовать в обработке.
Терапевтической смесью P5P или фармацевтически приемлемого соли из этого можно управить в enteral формах дозировки блока, как, например, таблетки, терпеть-выпускает таблетки, enteric покрынные таблетки, капсулы, терпеть-выпускает капсулы, enteric покрынные капсулы, пилюльки, порошки, зерна, разрешения, и подобие. Ими можно также управить парентрально, как, например, subcutaneously, внутримышечно, intradermally, intramammarally, внутривенно, и другие административние методы известные в ART.
Хотя возможно для P5P или фармацевтически приемлемого соли из этого как описано выше, котор нужно управить самостоятельно в форме дозировки блока, предпочтительно смесь управлена в примеси как фармацевтический состав.
«эффективным» количеством или «терапевтически эффективным количеством» снадобья или фармакологически активного агента значит нетоксическое но достаточное количество снадобья или агента для того чтобы обеспечить желательный результат. Количество которое «эффективно» поменяет от вопроса к вопросу, в зависимости от времени и общего состояния индивидуала, определенных активного агента или агентов, и подобия. Таким образом, всегда не возможно определить точное «эффективное количество.» Однако, соотвествующее «эффективное» количество в любой индивидуальный случай может быть определено одним из обычного искусства в искусстве используя по заведенному порядку экспериментацию.
Терапевтической смесью можно управить, например, после того как положение заболеванием было диагностировано. Терапевтической смесью можно также управить перед натиском положения случая или заболевания.
Терапевтическую смесь как определено выше можно сформулировать в фармацевтический состав для пользы в методах вымысла.
Обычно умелые врач или ветеринар охотно определят и предпишут терапевтически эффективное количество P5P или фармацевтически приемлемого соли из этого для модуляции зависимых троп P2X7, реакции воспаления, или внеклеточных уровней iL-lβ. В так продолжать, врач или ветеринар смогли использовать относительно низкие дозировки сперва, затем увеличивая дозу до тех пор пока максимальная реакция не будет получена. Типично, определенное заболевание, суровость заболевания, размер смерти или усилия клетки, смесь, котор нужно управить, трассу администрации, и характеристики млекопитающего, котор нужно обработать, например, времени, секса, и веса, можно рассматривать в определять эффективное количество для того чтобы управить. В одном воплощении вымысла, терапевтическое количество в ряде около 0.1-100 mg/kg веса тела пациента, в другом воплощении в границах около 0.5-50 mg/kg веса тела пациента, в суточную дозу. Смесью можно управить на периоды короткой или длинней продолжительности. Хотя некоторые индивидуальные ситуации могут гарантировать к противоположной, недолгосрочной администрации, например, 30 дням или, доз выбран более большой чем 25 mg/kg веса тела пациента сравнивано к долгосрочной администрации. Когда используют долгосрочную администрацию, например, месяцы или леты, предложенная доза вообще не должна превышать 25 mg/kg веса тела пациента.
Терапевтически эффективное количество P5P или фармацевтически приемлемое соль из этого для модуляции деятельности P2X7, реакции воспаления, или внеклеточных уровней iL-lβ, или для обрабатывать заболевание, разлад или симптом в котором P2X7, реакция воспаления, или iL-lβ вовлечены, могут быть управлены до, одновременно с, или после натиском заболевания, разлада, или симптома.
Терапевтической смесью вымысла можно управить одновременно с или последующе к смесями которые уже знаны, что будут соответствующи для обрабатывать
положение заболеванием. «Одновременная администрация» и «одновременно управлять» как использовано здесь включают управлять терапевтической составной и известной терапией в примеси как, например, в фармацевтическом составе или в разрешении, или как отдельно компонентах, как, например, отдельно фармацевтические составы или разрешения управленные последовательно, одновременно, или на различные времена но не настолько дистантно в времени такие что терапевтическая составная и известная терапия не может взаимодействовать и более низким количеством дозировки активного ингридиента нельзя управить.
Оно быть понятым что этот вымысел не ограничен к специфическим формам дозировки, несущим, или подобию, и как таковой может поменять. Оно также быть понятым что терминология используемая здесь для описывать определенные воплощения только, и не предназначена ограничиваться.
P5P или фармацевтически приемлемым солью из этого можно управить устно. Предпочитаемые устные формы дозировки содержат терапевтически эффективную дозу блока каждого активного агента, при котором доза блока соответствующа для как только-ежедневно администрирование. Терапевтическая эффективная доза блока любых активных агентов завещает номер быть в зависимости от факторов, которые будут ясны к которымумелый в искусстве и в свете разоблачения здесь. В частности эти факторы включают: тождественность смеси, котор нужно управить, образования, используемой трассы администрации, рода пациента, времени, и будучи обрабатыванными веса, и суровости условия и присутсвия одновременной болезни влияя на кишечно-желудочный тракт, hepatobiliary систему и ренальную систему. Методы для определять дозировку и токсичность известный в искусстве при изучения вообще начиная в животных и после этого в людях если никакая значительно животная токсичность не наблюдается. Appropriateness дозировки может быть определен путем контролировать уровни триглицерида. Где обеспеченная доза не причиняет уровни триглицерида просклонять к нормальным или терпимый уровням, следуя за хотя бы 2 до 4 неделями обработки, дозу можно увеличить.
Методы подготовлять фармацевтические составы содержа фармацевтически приемлемые несущую и P5P или фармацевтически приемлемое соль из этого знаны к тому из искусства в ART.
Все методы могут включить шаг приносить смесь вымысла в сотрудничестве с несущей и добавками. Образования вообще подготовлены равномерно и плотно приносящ смесь вымысла в ассоциацию с жидкостной несущей или тонко распыленный твердой несущей или и, и после этого, если необходимо, формирующ продукт в пожеланную форму дозировки блока.
Вообще, разрешение терапевтической смеси, например P5P, может быть подготовлено просто смешивая P5P с фармацевтически приемлемым разрешением, например, амортизированное водяное saline разрешение на нейтральном или алкалическом пэ-аше, на температуре хотя бы комнатной температуры и под стерильными условиями. В одном воплощении, разрешение P5P подготовлено немедленно до администрации к млекопитающему. Однако, если разрешение P5P подготовлено одновременно больше чем немедленно до администрации к млекопитающему, то подготовленное разрешение можно хранить под стерильными, refrigerated условиями. Furthermore, разрешение P5P можно хранить в контейнерах соответствующих для защищать разрешение P5P от света, как amber-colored пробирки или бутылки.
Смеси вымысла могут быть в частности полезны в животных разладах (зооветеринарных индикациях), и в частности млекопитающих.
Вымысел более дальнейший обеспечивает диагностические и фармацевтические пакеты и наборы состоя из одних или больше контейнеров заполненных с одним или больше из ингридиентов вышесказанных составов вымысла. Связано с такими контейнерами может быть извещение в форме предписанной правительственным учереждением регулируя изготовление, пользу или сбывание фармацевтической продукции или биологических продуктов, отражая утверждение агенством изготовления, пользу или сбывание продукта
для людской администрации.
Как ранее обсужено, высокорадиоактивно приемного устройства P2X7 находит, что быть вовлеченным в большом разнообразии заболеваний, как эпителиальный рак, лейков, опухоли мозга, ушиб спинного мозга, туберкулез, болезнь Альцгеймераа, neurodegenerative заболевания вообще, autosomal рецессивное polycystic заболевание почки, мочеизнурение, включая тип мочеизнурение i, рак простаты, osteoporosis, образование и резорбцию косточки, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, gravis myasthenia, заболевание Crohn, септический удар, и периодонтальную инфекцию. Это предложенное к изобретателям что приемное устройство P2X7 может включиться в эти положения заболеванием.
Изобретатели догадывались что поэтому ингибитирование ATP-посредничанных зависимых троп P2X7 как apoptosis может быть желательно в предохранении, обслуживании, обработке или лечении этих положений заболеванием. Таким образом, иы АБС битор приемного устройства P2X7 посредничанного ATP- - зависимые тропы как apoptosis были бы желательны, как полезные терапевтические агенты для предохранения, обслуживания, обработки или лечения заболеваний в которых тропы P2X7-dependent как apoptosis фактор, например, эпителиальный рак, лейков, ушиб спинного мозга опухолей мозга, туберкулез, болезнь Альцгеймераа, neurodegenerative заболевания, autosomal рецессивное polycystic заболевание почки, мочеизнурение, включая тип мочеизнурение i, рак простаты, osteoporosis, образование и резорбцию косточки, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, gravis myasthenia, заболевание Crohn, септический удар, и периодонтальную инфекцию.
Удивительно, были открыны присутствующие изобретатели, в ряду шикарных экспериментов, что P5P защищает клетки от ATP-посредничано, P2X7 зависимое apoptosis, индикатор выключать ATP-посредничано, тропы иждивенца P2X7. Таким образом P5P можно использовать для того чтобы заблокировать тропы P2X7-dependent, как apoptosis, и может предотвратить вызывать таких троп в заболеваниях в которых P2X7 было вовлечено. P5P можно поэтому использовать как эффективные обработки для модуляции P2X7, и для заболеваний в которых предохранение
Тропы P2X7-dependent как apoptosis желательны, как эпителиальный рак, лейков, ушиб спинного мозга опухолей мозга, туберкулез, болезнь Альцгеймераа, neurodegenerative заболевания, autosomal рецессивное polycystic заболевание почки, мочеизнурение, включая тип мочеизнурение i, рак простаты, osteoporosis, образование и резорбцию косточки, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, gravis myasthenia, заболевание Crohn, септический удар, и периодонтальную инфекцию.
Изобретатели также догадывались что ингибитирование ATP-посредничанных троп P2X7 может привести к в посредничестве реакции воспаления, и модуляция внеклеточных уровней iL-lβ. Таким образом, иы АБС битор ATP-посредничанного приемного устройства P2X7 - зависимые тропы как apoptosis были бы желательны, как полезные терапевтические агенты для предохранения, обслуживания, обработки или лечения заболеваний или разладов в которые пожеланы, что уменьшает воспалительную реакцию, заболевания в которых iL-lβ вовлечен, или заболеваний в которых пожелано уменьшение в уровнях внеклеточного iL-lβ, предотвратить, поддержать, обработать или вылечить заболевание. Такие заболевания или разлады включают классицистические воспалительные заболевания как хроническая рана, хроническое воспаление, образование гнойничка, внутрирастительный воспалительный синдром реакции, включая сепсис, аппендицит, arteritis, артрит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, cervicitis, cholangitis, холецистит, chorioamnionitis, colitis, конюнктивит, цистит, dacryoadenitis, дерматит, dermatomyositis, энцефалит, эндокардит, endometritis, энтерит, энтероколит, эпикондилит, epididymitis, fasciitis, fibrositis, гастрит, гастроэнтерит, воспаление десен, гепатит, suppurativa hidradenitis, ileitis, iritis, laryngitis, мастит, менингит, myelitis, миокардит, myositis, нефрит, omphalitis, oophoritis, орхит, osteitis, otitis, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, pleuritis, phlebitis, пневмони/pneumonitis, proctitis, простатит, ринит, salpingitis, синусит, стоматит, synovitis, tendonitis, тонзиллит, uveitis, vaginitis, vasculitis, или vulvitis. Такие заболевания или разлады также включают заболевания и разлады в которых высокие внеклеточные уровни iL-lβ специфически были вовлечены, как воспалительное заболевание кишечника, язвенный colitis, заболевание Crohn, синдром Sjogren, размывание косточки, neuroinflammatory
заболевания как заболевание болезни Альцгеймераа, Parkinson, и травматичный ушиб мозга, также, как периодонтальное заболевание.
Удивительно, были открыны присутствующие изобретатели, в ряду шикарных экспериментов, что P5P уменьшает обрабатывать и отпуск iL-lβ. Таким образом P5P можно использовать для того чтобы заблокировать отпуск P2X7-dependent iL-lβ, и возникающий воспалительный каскад. P5P можно поэтому использовать как эффективные обработки для модуляции iL-lβ, и модуляция воспаления вообще, и для заболеваний или разладов в которых модуляция iL-lβ или модуляция воспаления желательны, как хроническая рана, хроническое воспаление, образование гнойничка, внутрирастительный воспалительный синдром реакции, включая сепсис, аппендицит, arteritis, артрит, блефарит, бронхиолит, бронхит, бурсит, cervicitis, cholangitis, холецистит, chorioamnionitis, colitis, конюнктивит, цистит, dacryoadenitis, дерматит, dermatomyositis, энцефалит, эндокардит, endometritis, энтерит, энтероколит, эпикондилит, epididymitis, fasciitis, fibrositis, гастрит, гастроэнтерит, воспаление десен, гепатит, suppurativa hidradenitis, ileitis, iritis, laryngitis, мастит, менингит, myelitis, миокардит, myositis, нефрит, omphalitis, oophoritis, орхит, osteitis, otitis, панкреатит, паротит, перикардит, перитонит, фарингит, pleuritis, phlebitis, пневмони/pneumonitis, proctitis, простатит, ринит, salpingitis, синусит, стоматит, synovitis, tendonitis, тонзиллит, uveitis, vaginitis, vasculitis, vulvitis, и заболевания и разлады в которых iL-lβ специфически был вовлечен, как воспалительное заболевание кишечника, язвенный colitis, заболевание Crohn, синдром Sjogren, размывание косточки, neuroinflammatory заболевания как заболевание болезни Альцгеймераа, Parkinson, и травматичный ушиб мозга, также, как периодонтальное заболевание.
Удивительно и непредвиденно, присутствующие изобретатели находили что большинств испытанное B6 отнесло смеси, как пиридоксин, фосфат пиридоксина, пиридоксаль, пиридоксамин, и фосфат пиридоксамин не был эффективн в блокировать iL-lβ обрабатывая и не выпускает. Удивительно открытие что P5P
уникально эффективно, среди смесей отнесенных B6 испытанных, в блокировать обрабатывать и отпуск iL-lβ.
Этот вымысел более добавочно будет охарактеризован следующими примерами. Не значены, что ограничивают эти примеры объем вымысла, который полно был установлен в foregoing описании. Изменения в рамках вымысла будут ясны к изменениумелый в ART.
Пример 1: Индукция смерти клетки в клетках P2X7 HEK 293 (крыса) с ATP
Клетки HEK 293 стабилизированно были transfected для того чтобы выразить приемное устройство крысы P2X7, используя стандартные методы культуры ткани (Surprenant et al, 1996). Была знаны, что выразила линия клетки любо другие приемные устройства P2X (Schachter et al, 1997). Стабилизированное выражение P2X7 было подтвержено западной помаркой (не показанными результатами).
Parent (HEK 293) клетки, и клетки HEK 293 выражая крысу P2X7 (клетки P2X7 HEK 293 (крыса)) были обработаны с ATP (сигмой, A9062) для того чтобы определить влияния ATP на выживаемости клеток. Выживаемость клетки была решительно используя assay MTT (Wen, 2003). Клетки были обработаны с между μM 0 и 2 ATP. MTT было добавлено к культурам клетки 180 минут после обработки ATP. Assay MTT был выполнен 60 минут после добавления MTT. Выживаемость клетки была сразу correlatable к absorbance света 550 nm культурой клетки, при более высокий absorbance более высокую выживаемость клетки. Культурные среды клетки извлеклись и клетки были солюбилизированы используя DMSO. Absorbance солюбилизированных клеток был прочитан.
На диаграмму 1 показано выживаемость клетки в клетках родителя HEK 293. μM до 2 обработки ATP значительно не повлияло на выживаемость клеток родителя.
На диаграмму 2 показано выживаемость клетки в клетках P2X7 HEK 293 (крыса). Клетки выражая крысу P2X7 показали значительно потерю в выживаемости клетки начиная на 0.4 μM обработки ATP.
Этот пример устанавливает условия необходим, что вызвал тропы P2X7-dependent, как apoptosis, используя, как индикатор, умерщвление посредничанных клеток в ATP-, смерть клетки P2X7-dependent.
Пример 2: Обработка P5P защищает клетки от ATP-Посредничано, смерть клетки P2X7-Dependent
Клетки P2X7 HEK 293 и HEK 293 (крыса) были обработаны с 0 до 50 μM P5P, смесь витамина отнесенная B6, в форме соли натрия (химическом факультете, CanAm Bioresearch Inc.). 30 минут более поздно, клетки были обработаны с 0.4 ATP μM, для того чтобы определить влияния ATP на выживаемости клеток обработанных MC-I. Клетки управления получили поддельную обработку P5P, и обработку подделки ATP.
Выживаемость клетки была решительно используя assay MTT [16]. MTT было добавлено к культурам клетки 180 минут после обработки ATP. Assay MTT был выполнен 60 минут после добавления MTT. Выживаемость клетки была сразу correlatable к absorbance света 550 nm культурой клетки, при более высокий absorbance более высокую выживаемость клетки.
На диаграмму 3 показано выживаемость клетки в клетках HEK 293. Контролируйте обработку полученную клетками поддельную P5P и поддельную обработку ATP. Клетки в «0» колонках получили поддельную обработку P5P но были обработаны с ATP. Как замечено в диаграммы 1, 0.4 μM обработки ATP значительно не повлияло на выживаемость клеток HEK 293. Как таковой, обработка P5P также не имела никакое значительно влияние на выживаемости клеток.
На диаграмму 4 показано выживаемость клетки в клетках P2X7 HEK 293 (крыса). Как последовательно с диаграммой 2, клетки выражая крысу P2X показали значительно потерю в выживаемости клетки обрабатывано с ATP. Обработка от μM 1.5 до 15 P5P значительно не повлияла на эту выживаемость. Однако, обрабатывано с μM 50 P5P, полчаса перед обработкой ATP, выживаемостью клетки значительно было улучшено. В действительности, была никакая значительно разница между выживаемостью клеток обработанных ATP которые «были innoculated» с P5P, и клеток управления.
Этот пример устанавливает что обработка P5P на достаточной концентрации защищает клетки от ATP-посредничано, P2X7 иждивенец, тропы как apoptosis.
Пример 3: P5P блокирует ATP-наведенные обрабатывать и отпуск iL-lβ от простимулированных PMA/LPS клеток THP-I
THP-I non-адэрентные, monocytic клетки (ATCC) были pre-treated с phorbol-12- myristate-13-acetate (PMA), которое продифференцировало клетки в макрофаг-как клетки. Кратко, приблизительно клетки 8xlO6 THP-I были сжаты, pelleted, ресуспензировано в средствах к которым PMA было добавлено на окончательной концентрации 0.5 μM. Клетки были инкубированы на 3 часа, тогда были собраны, были помыты, и были покрыны.
На другой день, клетки были обработаны с lipopolysaccharide (LPS) для того чтобы простимулировать продукцию iL-lβ. Кратко, средства извлеклись и были заменены с средствами RPI + сыворотка икры 10% фетальная содержа 100 ng/ml LPS. Клетки были инкубированы на дополнительные 24 часа.
Средства после этого были изменены, и смесь испытания (фосфат пиридоксина, пиридоксаль, P5P, пиридоксамин, или фосфат пиридоксамина) была добавлена к окончательной концентрации μM 0, 0.5, 1.5, 5, 15, 50 или 150. Клетки были pretreated на 30 минут, тогда средства были заменены при средства содержа ATP 5mM также, как смесь испытания. Клетки подверглись действию к ATP на один час. Средства были после этого
собрано и количество iL-lβ в средствах было решительно используя людской iL-lβ ELISA (системы R&D).
Результаты были выражены как mean±sem. Выполнил статистический анализ используя навальное t-испытание (Medistats). Диаграммы выставка 5-10 влияние смеси испытания (пиридоксина, фосфата пиридоксина, пиридоксаля, P5P, пиридоксамина, и фосфата пиридоксамина, соответственно) на различной концентрации (0, μM 0.5, 1.5, 5, 15, 50 и 150 на ATP (5mM) наведенный обрабатывать и отпуск iL-lβ от PMA/LPS простимулировали клетки THP-I. Уровни iL-lβ были измерены в культурных средах клетки ELISA и результаты выражены как процент необработанных управлений (базиса).
Результаты показали что обработка воспламененных PMA/LPS клеток THP-I с ATP причинила значительный рост в обрабатывать и отпуске iL-lβ в культурные среды (# = p < 0.05, ## = p < 0.01 и ### = p < 0.001). Обработка клеток с пиридоксином, фосфатом пиридоксина, пиридоксалем, пиридоксамином, или фосфатом пиридоксамина не имела никакое значительно влияние на ATP-наведенный обрабатывать и отпуск iL-lβ на любой концентрации испытал (* = p < 0.05, ** = p < 0.01 и *** = p < 0.001). Обработка клеток с P5P, однако, значительно заблокировала обрабатывать и отпуск наведенные ATP iL-lβ (* = p < 0.05, ** = p < 0.01 и *** = p < 0.001).
Пример 4: Обработка P5P защищает клетки от BzATP-Посредничано, смерть клетки P2X7- зависимая
Повторены примеры 1-2, заменяя BzATP для ATP. Знаны, что будет BzATP специфическим агонистом приемных устройств P2X7. Этот пример производит результатам последовательным с примерами 1-4, более дальнейшими устанавливающ что использованное тропа тропа иждивенца P2X7.
Пример 5: Влияние P5P на реакции cytokine lipopolysaccharide обработало крысы
Обрабатывают крысы Sprague-Dawley веся приблизительно 30Og с 1, 3, или 10 mg/kg P5P (или saline управлением). 30 минут более поздно (t=30), дают животным внутрибрюшинную впрыску 50μg/kg LPS (или saline управления). Температура животных измерена, и проба крови собрана на 240 минутах post-treatment (t=240).
Пробы крови перенесены к задержанным свертывание крови гепарином пробкам и плазма отделена центрифугированием. Плазма assayed для iL-lβ, [IL-6 и TNF-α].
Эксперимент подтверждает что обработка LPS внутри - vivo причиняет значительный рост в обрабатывать и отпуске iL-lβ [IL-6 и TNF-α] в плазму. В - обработка vivo с P5P значительно блокирует обрабатывать и отпуск iL-lβ внутри - vivo.
СПРАВКИ
Apasov et 146:5 Rev Immunol al (1995) - 19.
Berge et al., (1977) 66:1 науки j фармацевтических - 19
CanAm Bioresearch (2003) MCl-PCe-02-03-01-47.
CanAm Bioresearch (2003) MCl-PCe-08-03-01-360.
DP Ceretti et 256:97 науки al (1992) - 100.
124:1314 j Pharmacol Br IP et al Chessell (1998) - 1320.
Подбородок j и Kostura MJ (1993) j Immunol 151: 5574-5585.
R. Coutinho-Сильвы et 87:2095 крови al. (2005) - 2147.
16:457 Rev Immunol Dinarello CA (1998) Int - 499.
Di Virigilio et 97:587 крови al (2001) - 600.
Dubyak GR et 265:577 Am j Physiol al (1993) - 606.
Мочеизнурений 53 CF Elliott JI и Higgins 2004) ((8): 2012-7
Grahames CBA et 127:1915 j Pharm Br al (1999) - 1921.
Gudipaty l et 285:286 Physiol клетки Am j Physiol al (2003) - 299.
LH Guo et J. Neuroimmunol 152 al (2004) (l-2): 67-72
Затвердейте TK et 35:541 Rev Pharmacol Toxicol Annu al (1994) - 579.
Hibell et al., (2001) J. Pharmacol. Exp. Therap. 296:947 - 957
Biochem Biophys Res Commun 322 KA et al Hillman 2004) ((2): 434-9
147:2181 j Immunol KA et al Hogquist (1991) - 2186.
Humphreys BD et 54:22 MoI Pharmacol al (1998) - 32.
Ke HZ et al MoI 2003 Endocrinol 17 (7) 1356-67
Labasi JM et 168:6436 j Immunol al (2002) - 6445.
LaI KJ et 15:489 гипертензии Clin Exper al (1993) - 500.
RE Laliberte, et 274:36944 Biol Chem j al (1999) - 36951.
LeFeuvre r et al (2002) Eur j Pharmacol 447 (2-3) 261-9
Mancino g et агентов 15 Biol Regul Homeost j al (2001) (3) 286-93
Michel A.D. et J. Pharmacol al (2000) великобританские. 130, 513-520
Mosely b, et al., (1987) 262:2941 Biol Chem j - 2944.
Mϋhl et al (2003) Eur j Pharmacol 482 (325-328)
Murgia m et 268:8199 Biol Chem j al (1993) - 8203
Parvathenani LK et Biol Chem 278 j al (2003) (15): 13309-17
DG Perregaux, et 149:1294 j Immunol al (1992) - 1303.
DG Perregaux и 269:15195 Biol Chem Gabel CA (1994) j - 15203.
DG Perregaux и 160:2469 Gabel CA (1998) j Immunol - 2477.
Rutartelli a, et 9:1503 EMBO j al (1990) - 1510.
Schachter JB et 36:1181 Neuropharm al (1997) - 1187.
Слейтер m et гистопатологий 44 (3) 206-15 al (2004)
Surprenant et 272:735 науки al (1996) - 738.
NA Thornberry, et 356:768 природы al (1992) - 774.
Trezise DJ et al (1994) eup J Pharm 259:295-300.
Vassort G (2001) 81 :767-807.
Verhoef PA et al (2003) J Immunol 170:5728-5738.
Virginio C et al (1999) J Physiol 519:335-346.
Wang X (2004) Nat Med 10(8): 821-7
Wang X et al (1999) Moll Cell Cardiol 31 : 1063-1072.
Wen LT et al (2003) MoI Pharmacol 63:706-713.
Zanovello et al (1990) J Immunol 145: 1545-1550.
Zhang XJ et al (2004) Leuk Res 28(12): 1313-22
Zheng et al (1991) J Cell Biol 112:279-288.
Zoeteweij et al (1996) Hepatology 23:858-865.