Googling не обеспечило меня с коммерчески именем этого снадобья но дано что изучение ниже было опубликовано в 2003 шанс, albeit несколько remote, котор дали рамки времени, что это снадобье может быть имеющимся как более безопасная алтернатива к T3.
Любое имеет любые новости на этом или даже имя снадобья поэтому я могу расширить мой поиск?
ЛЕКАРСТВОВЕДЕНИЕ
Селективная активация приемного устройства инкрети тиреоида {бета}: Стратегия для уменьшения веса, холестерола, и липопротеина (a) с уменьшенным сердечнососудистым пассивом
J. Grover Гэри * {кинжал}, Karin Mellström {ddagger}, Liu Ye {ddagger}, Johan Malm {ddagger}, Yi-Lin Li {ddagger}, lars-Göran Bladh {ddagger}, G. Sleph Паыля *, § A. Smith Марк *, Rocco Джордж *, Björn Vennström, Kasim Mookhtiar *, Райан Horvath *, Джессика Speelman *, Дональд Egan *, и ¶ D. Baxter Джон
*Metabolic и сердечнососудистое снадобье Дисковери, научно-исследовательский институт Bristol-Myers Squibb фармацевтический, Pennington, NJ 08534; {ddagger} KaroBio AB, Novum, Huddinge S-141 57, Швеци; §Department клетки и молекулярной биологии, института Karolinska, Стокгольм S-171 77, Швеци; и центр ¶Diabetes и отдел микстуры, Университета штата Калифорнии, Сан-Франциско, CA 94143
Связано Мелвин M. Grumbach, Университетом штата Калифорнии, Сан-Франциско, CA, 17-ое июня 2003 (полученным для просмотрения 10-ое января 2003)
Конспект
Верхняя часть
Конспект
Методы
Результаты
Обсуждение
Справки
Немногие обработки для тучности существуют и, тогда как efficacious терапевтика для hyperlipidemia имеющаяся, более дополнительные улучшения желательны. Приемные устройства инкрети тиреоида (TRs) регулируют и вес тела и уровни холестерола. Однако, инкрети тиреоида также имеют deleterious влияния, в частности на сердце. Подвид TR {бета} включается в холестерол понижая и по возможности повышая метаболически тариф, тогда как кажется, что будет TR {альфаа} важне для управления тарифа сердца (HR). В настоящих изучениях, мы рассмотрели влияние активации TR {бета} на метаболически тарифе и HR с или TR {альфаой} 1 /мышь или селективным агонистом KB-141 TR {бета} в мышах, крысах, и обезьянах. 3.5.3 ' - triiodi-L-thyronine (T3) имел большое влияние на увеличивать HR в ВЕСЕ чем в TR {альфаы}/мышах (значениях ED15 34 и 469 nmol/kg/day, соответственно). Тариф увеличенный T3 метаболически [потребление кислорода всего тела (MVO2)] и в ВЕСА и TR {альфаы}/мышах , но влиянии в TR {альфае} 1 /мышь на большой дозе была половиной та из мышей ВЕСА. Таким образом, стимулирование MVO2 вероятно должно и к TR {альфае} и - {бета}. T3 имел соответствующую мощь для уменьшения холестерола в ВЕСА и TR {альфаы}/мышах . MVO2 увеличенное KB-141 с селективностями 16.5 - и створки 11.2 против HR в ВЕСЕ и TR {альфае} 1 /мышь , соответственно. KB-141 также увеличенное MVO2 с 10ой-кратн селективностью и пониженный холестерол с селективностью 27 створок против HR в крысах. В приматах, KB-141 причиненный значительно холестерол, липопротеин (a), и уменьшение body-weight (до 7% после 1 wk) без влияния на агонистах TR ЧАСА {бета} - селективных могут образовать ранее uncharacterized тип снадобиь для того чтобы обработать тучность, hypercholesterolemia, и повышенный липопротеин (a).
Тучность и атеросклероз важные медицинские проблемы с главным импульсом на заболеваемости и смертности. Настоящие обработки для тучности показывали лимитированные эффективность и безопасность; поэтому, потребность на улучшенные терапии (1). Главный фактор риска для атеросклероза холестерол low-density липопротеина (LDL). Хотя превосходные обработки для повышенного холестерола LDL, терапевтические цели обыкновенно не встрещены. По мере того как цели для понижать холестерола будут более агрессивныйыми, потребность для больше модальностей встретить эти цели. Липопротеин (a) [Lp (a)] важный фактор риска, повышенный в много пациентов с преждевременным атеросклерозом, и немногие терапии более низко Lp (a) (2).
Инкрети тиреоида уменьшают вес тела, холестерол LDL, и Lp (a); таким образом, эксплуатирование этих свойств может быть полезно для терапии (3 6). Несчастливо, эндогенные инкрети тиреоида неселективны и производят нежелательные побочные эффекты, в частности сердечное стимулирование (7, 8). Развитие thyromimetics лишенное сердечных влияний смогло иметь терапевтический потенциал как агенты antiobesity и lipid-lowering.
Приемные устройства инкрети тиреоида (TRs) разделены в 2 основных подвида (TR {альфау} и - {бета}), который продукты 2 генов superfamily ядерных приемных устройств инкрети (4, 7). Влияния посредничанные TRs определенные физиологопсихологические должные к разницам в обилии ткани или приемн-специфической деятельности (9). Изучения в пациентах с синдромом сопротивления к инкрети тиреоида, в которой анормалный TR {бета}, и с TR {альфаой} 1 /мышь предлагают что TR {альфаа} главный тариф сердца TR регулируя (HR) (4, 9 12). TR {бета} критический в контролировать печеночный метаболизм холестерола и тиреоид-возбуждающее подавление инкрети (TSH), который могут быть должн к высокому выражению TR {бета} в печенке (70 80% из полного TR) и pituitary (10, 12, 13). Агонист GC-1 TR {бета} селективный уменьшает уровни холестерола плазмы с минимальными сердечными влияниями в мышах и крысах; однако, GC-1 также показывает относительно уменьшенное понимание в сердце сравненное с печенкой, и эти разницы, довольно чем селективность TR {бета} (14), могли определить свое селективное лекарствоведение. Не было сообщено влияние GC-1 на метаболически тарифе; поэтому, потенциал GC-1 или других агонистов TR {бета} - селективных как смеси antiobesity мутноват. Клинически полезные агонисты TR {бета} требовали бы, что высокая селективность для уменьшения холестерола с скромными увеличениями метаболически тарифа (5 10%) без тахикардии над широким терапевтическим рядом дозы была безопасны и efficacious.
Роль TR {бета} в модуляции метаболически тарифа в настоящее время мутновата. GC-1 вверх-регулирует расцеплять протеин 1 в коричневой ткани adipose (15), тогда как изучение используя TR {бета}/мышей не предлагает никакое влияние TR {бета} на весе тела (16). Никакие изучения не измеряли тарифы всего тела метаболически путем использование или TR {альфаы} 1 /мышь или агенты TR {бета} - селективные.
KB-141 агонист TR который связи к людскому (h) TR {бета} с сродством 14 створок более высоким чем к высокотемпературному реактору {альфае} (1ъ). В настоящих изучениях, мы использовали KB-141 для того чтобы рассмотреть влияния селективной активации TR {бета} в управлении и TR {альфаы}/мышах , холестерол-поданных крысы, и обезьяны cynomolgus. Latter близко походят люди оперируя понятиями метаболизма липопротеина и регулировки веса тела (18, 19). 3.5.3 ' - Triiodi-L-thyronine (T3), главная активная форма инкрети тиреоида, увеличил метаболически тариф и в ВЕСА и TR {альфаы}/мышах , но увеличение для животных ВЕСА было большле чем с TR {альфаы}/мышами . Эти данные подразумевают что и TR {альфаа} и - {бета} отрегулируйте метаболически тариф. По сравнению с T3, KB-141 уменьшило уровни холестерола плазмы выборочно против увеличивать HR в всех 3 моделях. По отношению к T3, KB-141 также увеличило потребление кислорода всего тела (MVO2) как в мышах, так и в крысах больше чем ЧАС. В обезьянах, KB-141 уменьшило вес тела после 1 wk обработки до 7% и Lp (a) до 56% без тахикардии. Эти изучения предлагают что селективное стимулирование TR {бета} могло быть эксплуатировано как терапевтически эффективный путь для того чтобы понизить вес, холестерол плазмы, и Lp (a) без выпытывать deleterious сердечные влияния.
Методы
Верхняя часть
Конспект
Методы
Результаты
Обсуждение
Справки
Изучения в TR {альфае} 1 /мышь . Было описано развитие TR {альфаы} 1 /мышь (9 11). После 2 wk подавать холестерола (холестерол 1.5%, 0.5% холевой кислоты), ВЕСА или TR {альфаы} 1 /мышь были обработаны устно с кораблем (m-pyrol 10%, этанолом 5%, cremaphor 5%, и вода 80% для всех изучает) или T3 1.54 462 nmol/kg в день на 7 дней (n = 10 в группу). Перед и после 7 днями обработки, MVO2 было определено в сознательных мышах путем использование камер Oxymax (аппаратур Колумбус, Колумбус, OH) (18, 19). Анестезировали мышей после этого с pentobarbital натрия i.p. (30 mg/kg), и HRs были измерены путем использование руководства II ECG. Потом, пробы крови извлеклись от vena Кава и были проанализированы для плазмы HDL и холестерола LDL и химий крови (энзимов печенки, электролитов, азота мочевины крови, etc.), как описанное (14). TSH не смогло быть измерено в мышах потому что никакой надежный assay не существовал вовремя эти изучения был выполнен. Идентичное изучение было сделано путем использование KB-141 (154 2.920 nmol/kg в день), агонист TR {бета} - селективный который будет описанен ниже.
Предыдущие изучения на TR {альфаы}/мышах от наших лабораторий были сделаны в мышах оборудованные для сознательных измерений HR и температуры тела с телеметрией (10). Для того чтобы воспроизвести эти условия, животных имплантировали с ECG и руководства температуры и после спасения, TR {альфаы} 1 / и мыши ВЕСА были обработаны устно (после 2 wk холестерола подавая) с или кораблем или T3 154 nmol/kg в день на 7 дней (n = 5 в группу). Температуры тела и HR были проконтролированы в течении изучения с телеметрией (Datasciences, St. Паылем, MN) и на конце изучения, MVO2 было решительно.
Изучения с KB-141. TR-связывая изучения сродства и assay клетки репортера. TR-связывая сродства были измерены как описано (20, 21). Кратко, KB-141 (FIG. 1) было инкубировано с [125I] T3 (200 pM) и рекомбинатным высокотемпературным реактором {альфаой} 1 или - {бета} 1 (20 pM) до уравновешения, и unbound ligand не будут отделены от приемн-прыгают ligand. Значения IC50 обозначают концентрацию KB-141 блокируя 50% из вязки [125I] T3. Kd для [125I] T3 более низко для высокотемпературного реактора {альфаы} 1 (58 ± 5 pM) чем для высокотемпературного реактора {бета} 1 (112 ± 8 pM); поэтому, IC50 для немеченой смеси с равным сродством (Ki) для 2 подвидов более низко для высокотемпературного реактора {бета} 1 чем для высокотемпературного реактора {альфаы} 1. Отношение Prusoff Cheng для конкурсного иа АБС битор было использовано для того чтобы получить сродство (Ki) для связывать к hTRs (20 22). Normalized высокотемпературная селективность реактора была высчитана как IC50 [(высокотемпературный реактор {альфаа} 1)/IC50 (высокотемпературный реактор {бета} 1) x 1.7].
Версия взгляда более большая (18K):
[в этом окне]
[в новом окне]
FIG. 1. химические строения T3 (' - triiodo-L-thyronine 3.5.3) и KB-141.
Профиль агониста KB-141 был определен путем использование китайских клеток завязи K1 хомяка стабилизированно transfected с векторами выражения для высокотемпературного реактора {альфаы} 1 или - {бета} 1 и затем при вектор репортера шифруя сделанную секретным форму алкалической фосфатазы (23, 24) и содержа элемент реакции инкрети тиреоида. Клетка выравнивает фосфатазу инкрети тиреоида алкалическую (TRAF) - {альфаа} и - {бета} подвергл действию к серийным разбавлениям агонистов и инкубировано для фосфатазы 48 H. алкалической в культурных средах клетки после этого измерил путем использование хемилюминесцентного assay (24, 25).
Холестерол-поданные изучения крысы. Холестерол-подали на 2 wk и после этого дозировали крысы Dawley Sprague (250 300 g) раз ежедневно с KB-141, T3 (сигмой), или кораблем (n = 5 6 в группу) устным gavage на 7 дней. MVO2 после этого было измерено в сознательных крысах путем использование камер Oxymax. Анестезировали крысы после этого с pentobarbital натрия i.p. (30 mg/kg), и HR был измерен путем использование руководства II ECG. Кровь была собрана и была проанализирована для холестерола, TSH, и химий крови как описанное (14). Процент полного холестерола составленный LDL был >90% после подавать холестерола.
Относительное понимание ткани T3 и KB-141 было решительно. Анестезировали крысы с pentobarbital 30 mg/kg, i.p., и или T3 или KB-141 (10 µmol/kg) были впрыснуты в правую горлоперую вену (n = 3 в группу). Образцы плазмы и ткани были собраны 1 h после обработки. Образцы весились и были гомогенизированы с 3 томами деионизированной воды, и концентрация ткани была определена путем использование жидкости chromatography/MS, как описанное (14).
Отдельно группа в составе крысы была использована для изолированных изучений сердца для того чтобы рассмотреть сердечную контрактильную функцию и гипертрофию (вес веса сердца/тела). После 7 дней обработки с кораблем, T3, или KB-141 (1.54 2.920 mol/kg согласно с день, n = 5 в группу), сердца извлеклись и retrogradely были перфузированы с буфером Henseleit Krebs, и левые желудочки были приспособлены с воздушным шаром для измерения развитых давления и HR как описанное (26).
Изучения в обезьянах Cynomolgus. Дозировали обезьян Cynomolgus с nmol/kg KB-141 (154, 462, и 924 в день) или T3 (46.2 и 154 nmol/kg в день) (n = 5 в группу) устно раз ежедневно на 7 дней. В конце этого периода, анестезировали животных с ketamine (3 mg 5), и кровяное давление и HR был определен путем использование тумака давления на основании кабеля. Пробы крови были приняты для анализа холестерола и химий крови.
Результаты
Верхняя часть
Конспект
Методы
Результаты
Обсуждение
Справки
Влияние T3 в Холестерол-Fed TR {альфае} 1 /мышь . Мы испытали реакцию сознательного TR {альфаы} 1 / и мыши ВЕСА (телеметрия) до 7 дней T3 154 nmol/kg в день. Подтверждать предыдущие результаты (10, 11), базис HR был значительно (p < 0.05) более низок в TR {альфае} 1 /мышь , как была температура тела (488 ± 12 против 530 ± 4 в минуту и 36.4 0.1 ударов ± против 37.2 ± 0.2°C для TR {альфаы}/ и ВЕСА, соответственно; FIG. 2). Несмотря на температуру более низкого тела, базис MVO2 был немножко, но значительно (p < 0.05), высоко в необработанном TR {альфае} 1 /мышь (2.885 ± 51 против 2.697 O2их ± 53 ml/kg в час для корабл-обработанного TR {альфаы} 1 / и ВЕС, соответственно; FIG. 2). MVO2 увеличенное T3 и HR к значительно (p < 0.05) более высоким уровням в ВЕСЕ сравненном с TR {альфаой} 1 /мышь (удары ± 18 632 ± 15 и 564 в минуту; O2ий ± 118 ml/kg 3.801 ± 121 и 3.168 в час, соответственно), хотя увеличение в MVO2 для TR {альфаы} 1 /мышь было значительно (p < 0.05). Температура тела на значениях predrug была поддержана в обеих группах. Эти замечания показывают что T3 действуя через TR {бета} может увеличить и MVO2 и HR, и что температура тела не может предсказать изменения в MVO2.
Версия взгляда более большая (45K):
[в этом окне]
[в новом окне]
FIG. 2. температуры потребления и тела кислорода в ВЕСА и TR {альфаы}/мышах перед и после T3 154 nmol/kg согласно с день (7ая-суточн обработка).
Изучения реакции дозы с T3 в TR {альфае} 1 / и мыши ВЕСА показаны в FIG. 3. T3 уменьшили мощь на HR в TR {альфае} 1 /мышь по отношению к ВЕСУ (p < 0.05). MVO2 было увеличено T3 в dose-dependent образе в TR {альфае} 1 /мышь , но увеличение было чем в мышах ВЕСА (p < 0.05); однако, увеличение в MVO2 было большле чем увеличенииз HR (FIG. 3). Мы задали значения мощи как ED50 для холестерола (дозы уменьшая холестерол 50%), ED15 на HR (доза увеличивая HR 15%, осмотренное как самое высокое приемлемое увеличение), и ED5 для MVO2 (дозы увеличивая MVO2 5%, осмотренное как нижний конец efficacious ряда). Коэффициенты мощи после этого были высчитаны на HR против MVO2 и против холестерола понижая, показывающ селективность (таблицу 1). MVO2 было увеличено 5% с селективностью 4.7 створок над увеличением 15% в HR в мышах ВЕСА и с селективностью 45.5 створок против увеличения 15% в HR в TR {альфае} 1 /мышь . Таким образом, селективность для увеличения 5% в MVO2 против HR в TR {альфае} 1 /мышь нормализованного для мышей ВЕСА была створкой 9.7 (таблица 1). Влияния T3 на холестероле подобны в TR {альфае} 1 /животное по отношению к ВЕСУ. Это понижая вероятно должно к уменшению в холестероле LDL, потому что >90% из полного холестерола плазмы в этих животных форма LDL (27 32). Таким образом, в таких режимах, понижать холестерола главным образом отрегулирован к TR {бета}, MVO2 и TR {бета} и - {альфаа}, и HR главным образом TR {альфаой}.
Версия взгляда более большая (22K):
[в этом окне]
[в новом окне]
FIG. 3. влияние T3 на HR, холестероле плазмы, и MVO2 в TR {альфае} 1 /мыши и мышь ВЕСА после 7 дней обработки.
Осмотрите эту таблицу:
[в этом окне]
[в новом окне]
Мощи таблицы 1. и коэффициенты мощи для T3 и KB-141 в мышах 1 ВЕСА и TR {альфаы}
Изучения с KB-141. Binding сродства и transactivation в vitro. Способность KB-141 состязаться с [125I] T3 для связывать к людскому TR {альфае} 1 и - {бета} 1 показано в таблицах 2, 3, Binding сродство 4. KB-141 к высокотемпературному реактору {альфае} 1 1.7% которое T3 (IC50s для T3 и KB-141 0.4 и 23.9, соответственно), тогда как binding сродство к высокотемпературному реактору {бета} 1 27% которое T3 (IC50s для T3 и KB-141 0.3 и 1.1, соответственно). Таким образом, normalized высокотемпературный реактор {бета} 1 binding селективность на 141 KB 10-кратн.
Осмотрите эту таблицу:
[в этом окне]
[в новом окне]
Сродства таблицы 2. Binding высчитали от смещения T3 от полнометражного высокотемпературного реактора {альфаа} и - {бета}
Осмотрите эту таблицу:
[в этом окне]
[в новом окне]
Таблица 3. Transactivation в TRAF- {альфае} и - {бета} клетки
Осмотрите эту таблицу:
[в этом окне]
[в новом окне]
Коэффициенты мощи таблицы 4. для T3 и KB-141 внутри - vivo
KB-141 полный агонист и в TR {альфае} и - {бета} системы клетки репортера (методы и таблица 3). KB-141 equipotent к T3 в клетках TRAF- {бета} (EC50s 3.5 и 3.4 nM для T3 и KB-141, соответственно), но KB-141 имеет 12% мощь T3 в клетках TRAF- {альфаы} (EC50s 1.3 и 11.2 nM для T3 и KB-141, соответственно). Таким образом, TR {бета}/селективность KB-141 {альфаы} нормализованная к тому из T3 8.3 (таблица 3).
Влияние KB-141 в TR {альфае} 1 /мышь и ВЕСА. MVO2 увеличенное KB-141 с селективностями 16.5 - и створки 11.2 против HR в ВЕСЕ и TR {альфае} 1 /мышь (таблица 1). Подобные селективности 14.2 - и 13.6 складывают, соответственно, наблюдались для холестерола понижая против HR в обеих группах в составе животные (таблица 1). KB-141 было более менее мощно для всех параметров сравненных с T3, который последовательн с своим более низким сродством для TR {бета} чем T3.
Влияние KB-141 в холестерол-поданных крысах. Влияния реакции дозы T3 и KB-141 на HR, MVO2, и холестероле понижая в холестерол-поданных крысах показаны в FIG. 4 и холестерол таблицы 4. был уменьшен в dose-dependent образ T3 и KB-141 (главным образом уменьшением LDL-холестерола), при KB-141 {приблизительное} 30% как мощный как T3 (таблица 4), последовательная с более низким сродством TR {бета} - binding для KB-141. HR был увеличен T3 и KB-141, хотя KB-141 было значительно более менее мощно (таблица 4). Таким образом, KB-141 {приблизительное} 27-fold более селективное для холестерола понижая против тахикардии сравненной с T3. TSH было уменьшено T3 и KB-141 в порядке уменьшения холестерола, последовательного с действиями TR {бета} - зависимыми (таблицей 4).
Версия взгляда более большая (24K):
[в этом окне]
[в новом окне]
FIG. 4. влияние T3 или KB-141 (KB) на HR, холестероле плазмы, и потреблении MVO2 в холестерол-поданных крысах после 7 дней обработки.
MVO2 было увеличено в dose-dependent образе T3 и KB-141 (FIG. 4, таблица 4), хотя наклон кривого был значительно (p < 0.05) более отмел для KB-141 основанного на пригонке кривого журнала. KB-141 имеет селективность 9 створок большую для изменений MVO2 сравненных с HR (коэффициентом мощи для ED15 HR/ED5 MVO2, таблицы 4).
Уровни T3 и KB-141 были определены в образцах от отдельно группы в составе крысы. Коэффициенты ткани/плазмы для сердца были 1.0 и 0.7; для печенки, 7.5 и 5.6; для ткани adipose, 0.2 и 0.3; и для скелетной мышцы, 0.6 и 0.4 для T3 и KB-141, соответственно. Кажется, что будут T3 и KB-141 подобны в их способностях прорезать эти ткани, предлагая что селективность для понижать холестерола (и по возможности MVO2) должна к селективности TR {бета}.
Изолированные изучения сердца крысы. обработали Холестерол-поданные крысы с T3 или KB-141 на 7 дней, после чего сердца извлеклись и сердечная функция ex vivo были решительно. Были никакие разницы в весах тела среди групп. Изменения HR в изолированных перфузированных сердцах отразили наркотические действия внутри - vivo такие что KB-141 имело более низкую мощь для производить тахикардию (ED15 = 31 против 2.893 nmol/kg в день для T3 и KB-141, соответственно). KB-141 не имело никакое влияние на inotropy (contractility) или lusitropy (тариф релаксации) ни оно причинило сердечную гипертрофию, кроме того что на очень больших дозах (показанных как коэффициент веса сердца к весу тела в FIG. 5). контрастом, T3 причиненный dose-dependent увеличение в коэффициенте веса сердца/веса тела (ED15 = 49 nmol/kg в день), предлагая увеличил сердечную работу. T3 причинил значительно и dose-dependent увеличение в inotropy (например, левое вентрикулярное развитое давление = 121 ± 4 mm Hg для корабля и 153 ± 4 mm Hg на T3 462 nmol/kg в день). Эти результаты последовательны с большим увеличением в MVO2 и направляют сердечные влияния T3. Потому что эти влияния не наблюдаются с KB-141, правоподобно что влияния T3 на весе сердца и inotropy посредничаны через TR {альфау}.
Версия взгляда более большая (16K):
[в этом окне]
[в новом окне]
FIG. 5. влияние KB-141 или T3 на коэффициенте веса сердца/веса тела в крысах обработало на 7 дней.
Изучения примата. KB-141 было управлено на 7 дней к обезьянам cynomolgus для того чтобы определить влияния в модели близко походя люди. Холестерол плазмы (FIG. 6) было уменьшено в dose-dependent образ KB-141 с уменьшением {приблизительное} 35% на большой дозе, и большое часть из этого уменьшения была должно к уменьшению в холестероле LDL. Холестерол базиса LDL был ± 49 2 mg/dl, и холестерол HDL был ± 43 2 mg/dl. Никакая тахикардия не наблюдалась. Несмотря на короткую продолжительность обработки, вес тела также значительно был уменьшен KB-141 5% на 462 nmol/kg в дозу дня и 7% на 924 nmol/kg в дозу дня сравненную с спаренными весами predrug (FIG. 5). Подали животным libitum объявления; потребление еды и химии крови были нормальны (азот мочевины крови, креатинин, электролиты, энзимы печенки, киназа креатина, etc.), и животные быстро возвратили их вес после разведения обработки, предлагая что животные были здоровы. Никакое влияние KB-141 на кровяном давлении не было замечено. T3 на 46.2 и 154 nmol/kg в день произвел понижать холестерола соответствующий до 924 nmol/kg согласно с день KB-141 но с значительно тахикардией. KB-141 значительно уменьшило Lp (a) {приблизительное} 50% на 462 - и 924 nmol/kg согласно с дозы дня (FIG. 6), как сделал T3 (не показанные данные).
Версия взгляда более большая (29K):
[в этом окне]
[в новом окне]
FIG. 6. влияние KB-141 на HR, весе тела холестерола, и Lp (a) в обезьянах cynomolgus после 7 дней обработки (46.2, T3 154 nmol/kg в день = 25%, 24% incr. HR, соответственно).
Обсуждение
Верхняя часть
Конспект
Методы
Результаты
Обсуждение
Справки
Мы адресовали потенциал для выборочно стимулировать TR {бета} против - {альфаа} для наводить потерю веса и понижать холестерол плазмы и уровни Lp (a) без чрезмерно стимулировать HR, путем сравнивать T3 с TR {бета} - селективного KB-141. Мы подтвердили что KB-141 было TR {бета} - селективную в обоих TR-связывая и cell-based assays. Мы использовали 3 внутри - системы vivo модельных: ВЕСА и TR {альфаы}/мыши , холестерол-поданные крысы, и обезьяны cynomolgus. Каждая система предлагает определенные преимущества, и результаты с 3 системами были комплементарны. Для мышей и крыс, мы измерили MVO2 как индекс метаболически тарифа, который способствует к инкрет-наведенной тиреоидом потере веса (4), и в приматах мы измерили вес.
Холестерол пониженный T3 к подобному степени в ВЕСЕ и TR {альфае} 1 /мышь но показанные разницы в влияниях на MVO2 и ЧАСЕ. Тогда как T3 навел большое увеличение в HR в мышах ВЕСА, увеличение было очень для TR {альфаы} 1 /мышь . T3 увеличил значительно MVO2 как в ВЕСЕ, так и в TR {альфае} 1 /мышь , хотя maximal стимулирование в TR {альфае} 1 /мышь было {приблизительное} 60% которое наблюдало в мышах ВЕСА. Эти данные подтверждают предыдущие результаты что TR {бета} главным образом регулирует уровни холестерола плазмы и TR {альфаа} главным образом регулирует HR (9 11.14). Они также предлагают что и TR {альфаа} и - {бета} смогите отрегулировать MVO2. В поддержку придумки что стимулирование TR {бета} - селективное могл увеличить MVO2 без увеличивать HR было замечание которое в TR {альфаы}/мышах , 10ое-кратн окно в котором MVO2 смогло терапевтически быть увеличено T3 без тахикардии, тогда как T3 не показал никакую селективность в мышах ВЕСА (FIG. 3).
В сравнивать ВЕС и TR {альфау} 1 /мышь , мы удивительно нашли что температуру тела можно разъединить от MVO2. Как показан ранее (10, 11), TR {альфаа} 1 /мышь показывает температуры более низкого тела чем мыши ВЕСА, но эт TR {альфаа} 1 /мышь парадоксально имеет немножко но значительно более высокие метаболически тарифы чем ВЕС (FIG. 2). Более потом, тогда как T3 MVO2 увеличенное обработкой как в ВЕСЕ, так и в TR {альфае} 1 /мышь , оно не изменил температуру тела. Мы не понимаем почему эта разобщенность происходит; она мыслима что точка отсчета для температуры тела изменена в TR {альфае} 1 /мышь . Как селективности предпологаемые, KB-141 показываемые подобные для холестерола и MVO2 как в ВЕСЕ, так и в TR {альфае} 1 /мышь .
Сравнено с T3, KB-141 показало селективное стимулирование MVO2 и уменьшение уровней холестерола плазмы по отношению к HR в холестерол-поданных крысах. KB-141 было створкой 27 более селективной для холестерола понижая (ED50) против тахикардии чем T3 и 9 складывают селективную для реакции MVO2. Большая селективность KB-141 для холестерола понижая против влияний на MVO2 предлагает что и TR {альфаа} и - {бета} посредничайте последнее влияние.
Мы также рассмотрели влияния T3 и KB-141 на сердцах изолированных от управления и обработали животных. Грызун желудочки содержат приемные устройства TR {бета} (33, 34) и поэтому мог ответить к агонисту TR {бета}. Однако, KB-141 не имело никакое влияние на contractility или тарифе релаксации. Тогда как T3 навел сердечную гипертрофию, это не наблюдалось для KB-141. Поэтому скромные градусы увеличений метаболически тарифа можно увидеть без сердечных побочных эффектов.
TSH было подавлено KB-141 в крысах и это отразило холестерол-понижать. Эти замечания последовательны при активация TR {бета} - селективная критические на оба влияния (4). Они также подразумевают то в терапевтической установке, пользу смеси как KB-141 подавило бы уровни плазмы и ткани T3 и T4. Тогда как управленный ligand в этом примере возмещать потерюTm бы эндогенные инкрети оперируя понятиями стимулирования TR {бета}, он не может appreciably активировать TR {альфау}, который смог поэтому причинить относительный гипотиреоз TR {альфаы}; будущая работа может адресовать это.
Действия одной смеси ранее сообщили для того чтобы причинить селективную модуляцию TR могли быть объяснены в части селективным пониманием ткани. GC-1 имеет селективные влияния на холестероле против HR в грызунах но нет как охотно принято вверх сердцем крысы по отношению к печенке по сравнению с T3 (14). Thyromimetic, CGS-23425, уменьшает холестерол без влияний thermogenic или HR, хотя механизм для этого разъединения мутноватое (23). Селективность для холестерола понижая против тахикардии для SKF-94901 может частично быть объяснена селективным пониманием ткани (14, 35). Распределение KB-141 по отношению к плазме было соответствующе к T3 в сердце, печенке, мышце, и ткани adipose. Поэтому селективность для понижать холестерола и MVO2 вероятно должна к селективности TR {бета} KB-141.
KB-141 также было расмотрено в обезьянах cynomolgus которые имеют профиль липопротеина походить люди (главным образом холестерол LDL) близко чем грызуны. Холестерол плазмы был уменьшен в dose-dependent образ KB-141 с уменьшением {приблизительное} 35% на большой дозе. Никакая тахикардия не наблюдалась, показывая селективность для холестерола понижая для KB-141, не похоже на T3. В обезьянах, KB-141 также понизило уровни Lp (a) 50%. Lp (a) был предложен ранее как цель на неселективные агонисты тиреоида (6). Таким образом эти atherogenic частицы могут быть отрегулированы TR {бета}, и этот тип thyromimetics может заслужить более дальнеишее исследование как регулятор Lp (a), для которого настоящие терапии ограничивали эффективность.
Обезьяны также более лучшая модель чем грызуны для рассматривая влияний на потере веса, потому что животные не растут. Вес тела значительно был уменьшен KB-141 5% на 462 nmol/kg в дозу дня и 7% на 924 nmol/kg в дозу дня сравненную с спаренными весами predrug, наиболее вероятновероятн должными увеличило MVO2. Потерей мышцы и откровенным myopathy можно наблюдать в гипертиреозе (4), но животные KB-141-treated показались здоровыми и поддерживаемыми их уровень pretreatment потребления еды, и химии тела (электролиты, ренальные индексы функции, азот мочевины крови, и функции печенки) остали нормальными. Таким образом, маловероятно что потеря веса была должна к токсическому влиянию KB-141. Интересно, меньший TR {бета} mRNA сообщен в скелетной мышце в людях (4).
В сводке, наши результаты в 3 видах показывают что разъединение между потенциалом полезным против deleterious влияний стимулирования TR возможно. Эти влияния включают уменьшения холестерола плазмы и Lp (a) и утяжеляют. Правоподобно в все 3 случая что разъединение должно к способности KB-141 выборочно активировать TR {бета} против - {альфаа}. Таким образом, селективное thyromimetics может предложить несколько типов терапевтическое потенциального и выбранные для более дальнеишего исследования.
Подтверждения
Мы благодарим Др. Kamelia Behnia для помощи с фармакокинетической работой и госпожу Patricia Catanzariti для помощи с assay Lp примата (a).
Сноски
Аббревиатуры: TR, приемные устройства инкрети тиреоида; высокотемпературный реактор, людской TR; HR, тариф сердца; LDL, lowdensity липопротеин; TSH, тиреоид-возбуждающая инкреть; MVO2, потребление кислорода всего тела; Lp (a), липопротеин (a); T3, ' - triiodi-L-thyronine 3.5.3; TRAF, фосфатаза инкрети тиреоида алкалическая.
{кинжал} к кому корреспонденция должна быть адресована. Электронная почта: groverg@bms.com.
Справки
Верхняя часть
Конспект
Методы
Результаты
Обсуждение
Справки
1. Grundy, 2000) эндокринов 13 S.M. (, 155 165. [CrossRef] [ISI] [Medline]
2. Danesh, J., Collins, R. & Peto, 2000) циркуляций 102 R. (, 1082 1085. [Конспект/свободный full-text]
3. Davignon, 1995) мочеизнурений Metab J. (. 21, 139 146.
4. Иены, P.M. (2001) Physiol. Rev. 81, 1097 1142. [Конспект/свободный full-text]
5. Engler, H. & Riesen, W.F. (1993) Clin. Chem. 39, 2466 2469. [Конспект]
6. De Топтыгин, A.W.T., фургон Barlingen, фургон Linde-Sibenius Отключение, M., фургон Vuurst de Vries, R.A., Akveld, J.M. & Erkelens, 1993) J. Clin D.W. (. Endocrinol. Metab. 76, 121 126. [Конспект]
7. Lazar, M.A. (1993) Endocr. Rev. 14, 348 399. [CrossRef] [ISI] [Medline]
8. Klein, I. & Ojamaa, 2001) N. Engl K. (. Med J. 344, 501 509. [Свободный full-text]
9. Forrest, D. & Vennström, 2000) тиреоидов 10 B. (, 41 51. [Medline]
10. Wikström, L., Johansson, C., Salto, C., Barlow, C., Barros, A., Бас, F., Forrest, D., Thoren, P. & Vennström, J. 17 EMBO B. (1998), 455 461. [CrossRef] [ISI] [Medline]
11. Johansson, C., Vennström, B. & Thoren, J. Physiol P. (1998) Am. 275, R640 R646. [ISI] [Medline]
12. Лоск, B., Trost, S., Bluhm, W., Swanson, E., Clark, R., Winkfein, R., Janzen, K., W. Giles, O. Chassande, Samarut, J. & Dillmann, 2001) эндокринологий 142 W. (, 544 551. [Конспект/свободный full-text]
13. Schwartz, L.H., пролив, A.K., Ling, N.C. & Oppenheimer, Biol J.J.H. (1992). Chem. 267, 11794 11799. [Конспект/свободный full-text]
14. Trost, S.U., Swanson, E., лоск, B., Wang-Iverson, B.D., Zhang, H., Volodarsky, T., Grover, J.G., Baxter, D.J., Chiellini, G., Scanlan, T.S., et эндокринологий 141 al. (2000), 3057 3064. [Конспект/свободный full-text]
15. Ribeiro, O.M., Carvalho, D.S., Schultz, J.J., Chiellini, G., Scanlan, T.S., Bianco, A.C. & Брент, J. Clin A.G. 2001) (. Проинвестируйте. 108, 97 105. [Конспект/свободный full-text]
16. Weiss, R.E., Murata, Y., Cua, K., Hayashi, AY., Seo, H. & Refetoff, 1998) эндокринологий 139 S. (, 4945 4952. [Конспект/свободный full-text]
17. Ye, L., Mellstrom, K., Bladh, L., Koehler, K., Garg, N., Collazo, A., Litten, C., Husman, B., Persson, k, Ljunggren, J., et Med J. al. (2003). Chem. 46, 1580 1588. [CrossRef] [ISI] [Medline]
18. Iossa, S., Liverini, G. & Barletta, 1992) J. Endocrinol A. (. 135, 45 51. [Конспект]
19. Oppenheimer, H.J., Schwartz, L.H., майна, J.T. & Thompson, 1991) J. Clin M.P. (. Проинвестируйте. 87, 125 132. [Medline]
20. Greenidge, A.P., Carlsson, B., Bladh, G.L. & Gillner, 1998) Med M.J. (. Chem. 14, 2503 2512.
21. Chiellini, G., Apriletti, W.J., Yuoshihara, A.H., Baxter, D.J., Ribeiro, J.C.R. & Scanlan, T.S. (1998) Chem. Biol. 5, 299 306. [CrossRef] [ISI] [Medline]
22. Barkhem, T. Carlsson, B. Simons, J. Moeller, B. Berkenstam, A. Gustafsson, j. - Å. & Nilsson, Biochem стероида S.J. (1991). Mol. Biol. 38, 667 675.
23. Baxter, D.J., Goede, P., Apriletti, W.F., L. западных, B., Feng, W., Mellström, K., Fletterick, J.R., Wagner, L.R., Kushner, J.P., Ribeiro, J.C.R., et эндокринологий 143 al. (2002), 517 524. [Конспект/свободный full-text]
24. Berger, J., Hauber, J., Hauber, R., Geiger, R. & Cullen, C. (1988) Джин 66, 1 10. [CrossRef] [ISI] [Medline]
25. Barkhem, T., Carlsson, B., Nilsson, Y., Enmark, E., Gustafsson, j. - Å. & Nilsson, S. (1998) Mol. Pharmacol. 54, 105 112. [Конспект/свободный full-text]
26. Grover, J.G., D'Alonzo, A., Garlid, K., Bajgar, R., ложа, N., Sleph, P., Darbenzio, R., Hess, T., Smith, M., Paucek, P., et J. Pharmacol al. (2001). Exp. Там. 297, 1184 1192. [Конспект/свободный full-text]
27. Подлесок, H.A., Emmett, C.J., Ellis, D., Flynn, B.S., Leeson, D.P., Benson, G.M., Novelli, R., Pearce, N.J. & Shah, 1986) природ 324 V.P. (, 425 429. [CrossRef] [Medline]
28. Stephan, F.Z., Yurachek, E.C., Sharif, R., Wasvary, J.M., Leonards, K.S., Hu, c, Hintze, H.T. & Steele, 1996) атеросклерозов 126 R.E. (, 53 63. [CrossRef] [ISI] [Medline]
29. Steele, R.E. (1995) в атеросклерозе x, eds. Woodford, P.F., Davignon, J. & Sniderman, A. (наука Elsevier, Амстердам), 324 pp. 321.
30. Rakow, D.A., Klor, H.U., Kuter, E., Ditschuneit, H.H. & Kitscheneit, 1976) атеросклерозов 24 H. (, 369 380. [CrossRef] [Medline]
31. Scarabottolo, L., Trezzi, E., Roma, P. & Catapan, 1986) атеросклерозов 59 A.L. (, 329 333. [CrossRef] [Medline]
32. Ridgway, D.N. & дельфин, липидов Res J.P.J. (1985). 26, 1300 1313. [Конспект]
33. Erem, C., Deger, O., Bosgtan, M., Orem, A., Sonmez, M., Ulusoy, S. & Telatar, 1999) Acta Cardiol M. (. 54, 77 81. [ISI] [Medline]
34. Shahrara, S. & Drvota, 1999) J. Cardiovasc V. (. Pharmacol. 34, 261 267. [CrossRef] [ISI] [Medline]
35. Barlow, W.J., Raggatt, L.E., Lim, c. - f., Kolliniatis, E., Topliss, J.D. & Stockigt, 1991) Acta Endocrinol J.R. (. 124, 37 44.